争议持续诊断，治疗GH缺乏，儿童矮小的身材

生长激素缺乏，其特征在于前脑前腺中GH的分泌不足，是美国儿童中罕见的疾病，估计患病率为3,500。

该病症与特发性矮小平均不同，定义为单独的身高超过2个标准偏差（SD）的条件，低于给定年龄，性别和人群的相应平均高度，没有系统，内分泌的证据，营养或染色体异常。特发性矮小地形是根据父母高度和青春期时间的子类别，以努力寻找可能的遗传或多肽组分的证据。

GH缺乏和特发性矮小状态均可与GH治疗治疗;特发性矮小状态成为2003年GH治疗的FDA批准的指示。

近20年过去了，关于GH缺乏症的诊断和谁应该接受治疗的争论仍然存在。根据生长激素研究协会(Growth Hormone Research Society)的说法，身材矮小是儿童内分泌学家转诊的最常见原因。

据专家缺乏真正的黄金标准和可用诊断检测表现较大，诊断童年期无论是先天性或获得的，特发性或有机 - 仍然有挑战性，仍然是挑战性的。在美国，缺乏相关和一致的保险公司GH治疗标准，并使GH治疗更加困难。

增加复杂性是围绕所需高度的社会压力，特别是男孩;针对父母的直接消费广告询问他们的孩子是否“正常成长”可以在这些问题上发挥作用。

“当孩子绝对短暂并且没有任何其他垂体缺陷时，棘手的部分成为了什么构成GH缺乏？”Nelly Mauras，MD，佛罗里达州杰克逊维尔的内莫尔儿童健康系统内分泌、糖雷竞技竞猜下载尿病和代谢部门的负责人，梅奥医学院的儿科教授告诉我们今天内分泌．“我们依赖生物化学——生长激素刺激测试和血检来帮助我们做出诊断。有两个独立的问题:谁是生长激素绝对缺乏?另一个问题是，谁可能从生长激素治疗中受益?这是两码事。”

测试中的争议，诊断

在新生儿外部 - 当少于7ng / ml的随机GH测量鉴定GH缺乏时，随机血清GH浓度的测量在评估短期或不良的儿童中没有临床价值。GH分泌是脉动，大部分GH脉冲发生过夜，脉冲之间的GH浓度非常低，根据Sumana Narasimhan, FAAP医学博士，克利夫兰诊所儿童和克利夫兰诊所临床医学院儿科教授儿科内分泌学家。

“GH的问题是衡量它是非常困难的，因为它的分泌性质，”Narasimhan告诉今天内分泌．“GH以脉动方式分泌，几乎像来自灯塔的光束。你看到光束打击，在你能得到它之前，它已经消失了。“

使用药物刺激的生长激素分泌刺激试验继续在生长激素缺乏诊断中发挥关键作用;然而，根据刺激试验和GH测定方法的不同，测定的GH浓度会有很大的不同，这给诊断的准确性带来了困难，Philip G. Murray，Phd，曼彻斯特大学NHS基金会信托的研究人员，同事们在2016年发布的一篇审查中写道童年时期疾病档案．研究人员注意到，峰值刺激的刺激刺激刺激的GH是美国儿童的常规截止者，而某些国家则采用截止值低至7 Ng / ml。

“对GH缺乏诊断的任何”黄金标准“测试导致了若干任意截止水平的发展，”默里和同事写道。“已经尝试使用助性标准优化截止浓度以定义GH缺乏 - 主要是高度速度 - 但随着其他疾病可以分享GH缺乏的类似胃肠，这些尝试被阻碍了。”

Mauras说，用于刺激GH生产的药理剂也各不相同。

“有一个杂草杂志的人们使用，”Mauras说。“一些使用胰高血糖素，一些使用L-精氨酸，L-DOPA或CLONIDINE。棘手的部分是您可以连续3天对同一个孩子进行相同的测试并获得三个不同的答案。“

Narasimhan同意了。

Narasimhan说:“对于刺激测试，黄金标准是胰岛素低血糖测试，但我们现在不再使用，尤其是对儿童。”“你被其他药物刺激所困，而它们都不是完美的。根据所使用的刺激，峰值存在差异。”

据介绍，测定问题也持续存在于GH刺激测试中，依照adda grimberg，md，费城儿童医院诊断和研究成长中心的科学主任。

“我们最大的障碍之一是用于测量生长激素和胰岛素样生长因子I的测定方法不协调或标准化，”Grimberg说今天内分泌．“这是一个很大的问题。作为临床医生，您将在几十年前阅读这些测试的论文，使用现在甚至不存在的分析，您正在解释患者的结果，这些结果不一定翻译。这对我们来说是对儿科内分泌社会的GH治疗准则的重大头痛。我们如何在每张纸张具有不同的测试时整合证据，不同的参考，您无法比较绝对值？这就是为什么这些问题只要他们持续存在。“

根据研究，对于生长激素对刺激反应不足的矮小或发育不良的儿童，核磁共振检查是必要的Cheri交易，博士，MD，FRCPC，蒙特利尔圣贾斯汀母雷竞技竞猜下载子大学医院内分泌学和糖尿病学主任和教授。

“发现中线异常，如异位后脑脊，加强了生长激素缺乏的情况，并继续监测所需的其他荷尔蒙轴，”交易今天内分泌．

哪个孩子要治疗

“个子矮，甚至比预期矮，或者比你希望的矮，都会让人很情绪化，”Siobhan T. Pittock，MB，BCH，明尼苏达州罗彻斯特市梅奥诊所儿科内分泌和代谢系的儿科助理教授说雷竞技竞猜下载今天内分泌．“生长激素缺乏不是对生长激素治疗有反应的先决条件;生长激素治疗可以促进许多儿童的生长。”

自FDA批准使用生长激素治疗儿童特发性矮小以来的17年里，该疗法的使用已经扩大，至少有7家公司在销售生长激素治疗儿童适应症，Paul Kaplowitz，MD，PHD，华盛顿特区国家儿童医学中心前内分雷竞技竞猜下载泌科主任和他的同事在一项发表在《美国儿科杂志》上的研究中写道内分泌实践在2018年。然而，在美国各地，保险公司在批准生长激素治疗没有生长激素缺乏症的矮小儿童的意愿上存在差异。

“我们得出的结论是，至少就华盛顿特区的保险公司而言，那些没有检测出GH缺陷的儿童，卡普洛维茨和他的同事们写道:“决定谁能获得GH保险，谁不能，既与身高短的程度无关，也与我们基于骨骼年龄对孩子成年后身高的预测无关。”“严格使用10 ng/mL的临界值来决定哪些个子较矮的儿童将从生长激素治疗中受益，这使得许多本应受益的儿童得不到治疗。”

在研究中，Kaplowitz及其同事提出了儿科内分泌群落的六点，以帮助降低GH治疗的总成本，同时允许治疗非常短的儿童。这些包括-2.5 sd或更小（0.6百分位）的高度截止值，而不是-2.25 sd（1.25百分位数）;除了短暂的儿童外，每年少于4.5厘米或少于25百分位的增长率;男孩的预测成人高度不超过64英寸，女孩60英寸;在短的儿童中没有GH测试，具有正常的IGF-I级符合上述标准;每周0.24mg / kg的起始剂量（比每周0.3mg / kg的“标准剂量少20％）;一旦儿童在高度发作后达到良好的儿童，孩子们达到正常范围的情况下停止治疗。

“然而，其中一些可能是不必要的限制，治疗应该是个体化的，”Mauras说。

“自FDA批准以来，在GH治疗中对特发性矮小状态的治疗是有争议的，”Narasimhan说。“在非GH缺乏儿童中对GH治疗的增加导致了否则的治疗速度增加。是时候，儿科内分泌社区重新审视这个问题，所以GH仍然可以在非常短的儿童中使用，这些孩子最需要帮助他们更接近正常，功能性成年高度。“

Grimberg表示，保险公司和内分泌社会之间需要更多的合作伙伴关系，以允许更多专家投入进入保险法规，了解谁应该被待待遇。

格里姆伯格说:“有这种阻力，其中一些是适当的，因为存在滑坡效应。”“肯定需要设定限制。问题是当极限设置是任意的。诊断生长问题实际上是一个由多个线索组成的格式塔。作为临床医生，我们知道在这些线索中可能有很多噪音。然而，通常情况下，没有医学知识或培训的人会根据摆在他们面前的清单来决定是否批准生长激素疗法。”

莫拉斯说，随着基因检测开始揭示所谓的“特发性”背后的许多原因，这种情况可能会发生改变。

Mauras表示人类测量 - 不仅对刺激的响应 - 在确定治疗哪些孩子时至关重要。

“特发性并不意味着完全没有病理学，”莫拉斯说。“特发性意味着我们还没有弄清楚病理是什么。这是一个非常重要的区别。随着我们在基因诊断方面做得越来越好，未来‘特发性’可能会成为过去式，因为我们可以更好地确定这些缺失或突变在调节生长的复杂途径中的什么地方。”

GH管道

每日生长激素治疗继续提出多种挑战的坚持和持久性。在一篇发表于临床内分泌与代谢杂志雷竞技竞猜下载今年6月,布拉德利S. Miller，MD，PHD，明尼苏达大学医学院小儿科系教授，同事引用了设备限制，所需剂量频率的不便，缺乏感知的福利，保险问题和成本。研究人员写道，在美国，在保险公司之间批准GH治疗的批准标准缺乏相关和一致的标准，使GH治疗更加困难。

Miller和同事写道:“重组人生长激素的依从性差降低了儿童和成人的疗效，最近的出版物表明，只有30%的患者对每日重组人生长激素治疗表现出良好的依从性(每周少于1剂)。”“青少年的依从性尤其差，这可能解释了为什么孩子接近成人的身高结果仍然低于父母的目标身高和人口平均水平。”

多种长效生长激素制剂正在临床开发中，其中一些在生长激素缺乏症儿童的近期临床疗效和安全性方面显示出良好的证据。然而，米勒说，需要更多的信息来指导个体化的长效生长激素剂量今天内分泌，包括如何根据体重、生长反应和IGF-I水平个性化剂量。

“经过多年的等待，我们接近具有每周而不是日报的商业上可用的生长激素产品，”Miller，Miller，也是Mentnesota Masonic Sender的医院M Health Fairview大学的儿科内分泌学家。“临床试验结果表明，给予儿童和成年人的长效GH具有与每日GH类似的短期疗效和安全性。如果合规性改善了长效GH，则长期结果可能比每日GH更好。“

在6月份在Endo在线提出的那些第3阶段试验中的一项数据显示，GH缺乏的儿童为12个月分配了长效重组GH类似物Somatrogon（OPKO健康和辉瑞）经历了与分配的儿童相似的高度速度增加每日注射。

据Deal说，生长激素包含人类生长激素的氨基酸序列和人类绒毛膜促性腺激素衍生的羧基末端肽的三个副本，这延长了药物的半衰期，支持每周给药。

“这种长效的生长激素为这些儿童提供了预期的兴高采烈的增长，同时保持了可比的安全性，”交易说。“重要的是，当检查一周内的估计平均胰岛素样生长因子I SD评分（SDS）值时，它们被发现在超过95％的患者中的正常范围内的正常范围内。”

交易和同事分析了来自224名Prepubertal儿童的数据，GH缺乏症和天真地为GH治疗，随机分配一次每周一次Sematrogon（0.66 mg / kg; n = 109;平均年龄，75.2％的男孩）或每日每日生长激素（0.24mg / kg; n = 115;平均年龄，7.6岁;男孩68.7％）12个月。主要终点是12月12日的年度高度速度;次要终点在6月6日的年度高速速度，在6月6日和12日的高度SDS变化，12个月后的骨成熟变化，绝对IGF-I水平和估计的平均IGF-I SDS。安全终点包括不良事件，站点反应，免疫原性和血液学，代谢和荷尔蒙的变化。

在第12个月，Sematrogon集团的儿童每年平均高度速度为每年10.12厘米，儿童为生长激素集团的儿童为9.78厘米，每年均为0.33厘米的治疗差异，优先于Somatrogon。

“据推测，较少的注射将转化以更好地遵守治疗，这是所有儿科内分泌学家的目标”，“交易说。

格里姆伯格把不那么频繁的注射疗法称为“生长激素世界的圣杯”，他说长效疗法对处于过渡期的青少年尤其有用。

“老实说，谁愿意年复一年地每天都拍照片呢?”Grimberg说。当然，每个人都希望每周的治疗能提高依从性，尽管这还有待观察和证实。我对长效GH唯一的注意是安全。任何时候，一些东西变得不那么生理，副作用的潜在增加。这是我们必须密切关注的问题。”

'重新预期'

Narasimhan表示，患者，他们的家庭和指代临床医生必须意识到并非所有短地是荷尔蒙的;其他原因可能导致一个不生长的孩子。

“父母的教育和指临床医生建立了不同的期望，这就是GH缺陷更像是排除过程，”Narasimhan说。“当你看到一个非常短的人时，除非他们非常短，绝对不会增长，否则这不应该是第一件事。”

格里姆伯格同意了。

“我们需要重新预期，”格里姆伯格说。“我们看到了更多的人来说，”我的孩子很短，想要更高，给我GH。“期望你可以给予任何孩子，让他们选择你选择的高度。现实是它只是不那样工作。“

皮托克说，父母和孩子们需要明白，由于潜在疾病导致的矮和他们想要的矮之间的区别。

Pittock说:“为了确保那些有fda批准的明显矮小症状的儿童的可用性和保险覆盖范围，我们需要设定生长激素何时使用的界限。”“我们需要抵制诱惑，不要仅仅因为生长激素水平低于某个任意的临界值，就去治疗那些比自己想要的矮的健康儿童。”

向前发展，临床实践中遗传和表观遗传检测的增加能力和可用性有可能提高诊断过程，并告知适当的待遇。

迪尔说:“如果我们决定治疗一个非常矮的儿童(特发性矮小)，我们必须尽可能多地工作，了解我们实际上在治疗什么。”“无论是通过额外的基因测试、表观遗传测试，还是仅仅通过更好地了解孩子成长的家庭环境，我们必须知道我们在治疗什么。我不想看到药物仅仅因为测试完成后，有一些病人的次级类别可能有更大的副作用风险而被抛弃。随着你要治疗的患者人数的增加，你可能会带来更多的风险。”

Mauras表示，对于儿科内分泌学家的预期不断增长的任何孩子，这对任何孩子来说都很重要。

“父母有很多忧虑和焦虑，但我觉得任何2个SD的孩子低于卑鄙或更短，或者日益差不多，值得愉快，值得对内分泌评估评估，”莫尔斯说。“生长激素不是灵丹妙药。这不是一个自由的。然而，我们在过去20年中学到了谁可以在过去的20年里学到了很多关于谁可以响应GH治疗，并且仍然是我们拥有的最有效的增长促进代理人。“

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• 了解更多信息：
• Cheri Deal，医学博士，FRCPC，可以在Sainte-Justine母子大学蒙特利尔医院，3175Côte-Catherine，蒙特利尔，QuébecH3t1c5;电子邮件:cheri.l.deal@umontreal.ca．
• adda grimberg，md，在费城儿童医院诊断与研究成长中心，3500市政中心大道。，费城柏格中心12楼，宾夕法尼亚州19104;电子邮件:grimberg.chop.edu．
• Nelly Mauras，MD，可在Nemours儿童健康系统，内分泌，糖尿病和代谢科，807 Children 's Way, Jacksonville, F雷竞技竞猜下载L 32207;电子邮件:nmauras@nemours.org.．
• 布拉德利S. Miller，MD，PHD，明尼苏达大学儿科内分泌科，2450 Riverside Ave.， 雷竞技竞猜下载8952D, MB671 East Building, Minneapolis, MN 55454;电子邮件:mille685@umn.edu.．
• Sumana Narasimhan, FAAP医学博士，可以在克利夫兰诊所儿童，8950欧元Ave.，克利夫兰，俄亥俄州44106;电子邮件:narasis@ccf.org.．
• Siobhan T. Pittock，MB，BCH，可以在儿科内分泌科，梅奥诊所，200 1st St. S雷竞技竞猜下载W，罗切斯特，MN 55905;电子邮件:pittock.siobhan@mayo.edu．