骨折以外的终点有望促进更短的试验，新的骨质疏松研究

骨质疏松性骨折是一种昂贵的人类和社会经济负担。即使有了目前可用的药物，也需要更有效地增加骨密度、减少骨折和扭转病情的治疗。

骨质疏松性骨折，尤其是髋部骨折，会导致相当高的发病率和死亡率。在骨质疏松症科学界，有关于美国髋部骨折趋势的平台或轻微上升的担忧，以及骨质疏松症的诊断和治疗的下降，尽管有可用的治疗方案，”凯霍伊，MD，在FDA毒品评估和研究中心的一般内分泌学司司长讲述了雷竞技竞猜下载今天的内分泌．“因此，患者将从新的治疗方案中受益匪浅。”

尽管有这样的需要，第三期骨质疏松治疗药物试验已经几乎不可能进行。监管机构要求任何3期骨质疏松药物试验的骨折的主要结果。在已有有效治疗方法的情况下，对高骨折风险的参与者进行安慰剂对照药物试验被认为是不道德的。任何安慰剂对照试验都必须局限于低风险、不太可能发生骨折的参与者，从而大幅增加试验规模、持续时间和成本。

“考虑到现有的药物，大多数机构审查委员会现在不会一致批准使用安慰剂对照，所以你试图证明对现有治疗方法的非劣效性或优越性，而对于骨折，这几乎是不可能的，”Sundeep Khosla，MD，梅奥诊所的医学和生理学教授说今天的内分泌．“继续使用骨折作为终点，基本上将禁止任何新的药物来到市场。”

研究人员现在提出了一种有效的骨折替代结果——骨密度的改变——作为替代终点，以推动有前途的骨质疏松药物的发展，这些药物在开发过程中停滞不前。现在FDA正在倾听。在NIH (FNIH)生物标志物联盟基金的资助下，Dennis M. Black博士，加州大学，旧金山和骨头质量项目的同事流行病学和生物统计学教授正准备从几乎所有大型骨质疏松症审判到FDA提交个人，患者水平数据，作为资格计划的一部分。根据Black，来自超过150,000名患者的数据表明BMD的变化是骨折风险降低的可靠替代品。

Black同时也是南加州Kaiser Permanente的一名助理研究员，他说:“你可以进行一项为期2 - 3年、有2000名骨密度患者的试验，而不是一项为期5年的试验，以替代硬临床终点。今天的内分泌．“我们认为，所有这些骨药物的主要作用机制是通过增强骨骼，这反映在骨密度上。”

氟化钠的教训

传统上，FDA需要骨折作为任何新的骨质疏松症药物试验的终点。要求源于20世纪80年代进行的研究评估氟化物治疗对骨折率的影响。数据显示治疗女性中骨密度的显着增加，但不会降低骨折风险。

对于发表的一个这样的研究新英格兰医学杂志，B.劳伦斯·里格斯医学博士梅奥诊所的医学教授，同事分析了202例绝经后妇女的数据，骨质疏松症和椎骨骨折分配了75毫克每日氟化钠或安慰剂。含氟的女性在腰椎上的BMD增加了35％（P<.0001），在股骨颈上增加12％（P< .0001)，股骨粗隆增加10% (P<。);桡骨处骨密度下降4% (P< .02点)。尽管BMD大幅增加，但两组间新骨折的数量相似;与安慰剂相比，接受治疗的女性非椎体骨折发生率更高(72 vs. 24;P< . 01)。

“在那之前，骨密度一直被认为是一个很好的替代指标，”科斯拉说。“问题是，氟化物导致骨密度显著增加，但并没有降低骨折风险。这与氟化物进入骨骼有关实际上使骨骼更脆弱。但我们忽略的一点是，鉴于目前所有的临床前试验都是在动物模型上进行的，以确保动物模型中骨量的变化转化为骨强度的变化，氟化物永远不会出现在今天的临床试验中。现在的评估过程完全不同了。”

从那以后的几十年里，骨折作为骨质疏松试验终点的效用一直是争论不休的。大约20年前，美国国立卫生研究院(NIH)和美国骨骼和矿物研究协会(ASBMR)召开了一次会议，讨论了在骨质疏松症药物开发和非骨折替代终点使用安慰剂对照骨折试验的适用性问题。最后，专家们认为，证明抗骨折的功效对于接受新疗法仍然是“必要的”。

科斯拉说，这项要求令试验人员感到沮丧，并限制了新药研究。

“你不需要表现出心血管风险降低，以批准血压减少药物 - BP用作替代物，”Khosla说。“对于糖尿病药物，它们靶向HBA1C，而不是糖尿病并发症。对于我们处理的几乎每种慢性疾病，FDA都有合理的替代标记。骨质疏松症是异常值，它是因为氟化物故事。“

建立一个案例

2016年，UCSF集团与FNIH生物标志物联盟一起使用黑色释放了骨骼质量项目的第一项研究结果，从几乎所有大型骨质疏松症药物试验中重新纳入汇集成像和生化数据的大规模努力，以允许定义更好的临床终点。与已经发表的研究的META分析不同，该项目包括来自50多名随机对照试验的175,000名参与者的原始患者级数据。不寻常的努力部分是制药公司同意分享通常严格持有信息的内容。

“这个数据库是皇冠上的珠宝，”盖尔·莱斯特博士美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所(NIAMS)的项目主任和前骨质量项目主席说今天的内分泌．“这是真正的东西。它开始时规模很小，可能只有1万名受试者。现在你可以使用这个数据库来调查这些人群中骨折敏感性或骨折风险或骨密度缺失的流行病学调查。除了布莱克博士，我不知道世界上还有谁能赢得这些公司的信任。部分原因是他多年来与所有这些公司都保持着良好的关系。他赢得了他们的信任。”

利用这个数据库，Black和他的同事评估了23个随机安慰剂对照试验中91779名参与者的治疗相关骨密度变化(由DXA测量)和骨折结果之间的关系，包括骨密度变化解释的治疗效果的比例。试验随访1至9年，评估了双磷酸盐(n = 12)，奥达那卡替(n = 1)，激素治疗(n = 2)，甲状旁腺激素受体激动剂(n = 3)， denosumab (Prolia, Amgen;选择性雌激素受体调节剂(N = 4)。

在八月份发表的meta回归分析中柳叶刀糖尿病和内分泌学杂志雷竞技竞猜下载，研究人员在24个月的BMD变化与BMD测量的所有部位降低了BMD的变化与椎体，髋关节和非骨折之间的显着关联，使得BMD中的更大的收益与较大的裂缝减少有关。

“例如，总髋关节骨密度差异最小的研究(1.3%)与椎体骨折减少23%相关(OR = 0.77;95% CI, 0.71-0.83)，而椎体骨折减少66% (OR = 0.34;95% CI, 0.31-0.37)在该研究中表现出了最大的髋关节骨密度差异，”研究人员写道。“对于髋部骨折，估计的HRs范围为无明显骨折复位，BMD差异最小(HR = 1.01;95% CI, 0.9-1.15)至髋部骨折降低48% (HR = 0.52;95% CI, 0.46-0.59)的BMD差异最大。”

Black表示，该分析支持BMD作为未来新骨质疏松治疗随机试验中骨折结果的替代结果，并提供了从多个试验中公开获取个体患者数据的价值的重要证明。

布莱克说:“因为我们有个体患者的数据，所以我们可以在各个研究中进行标准化。”“例如，我们可以在所有研究中以同样的方式定义骨折。如果FDA想让我们看看，比如老年人和年轻人，我们可以这样做。这真的很酷，这也是FDA兴奋的原因。在这个临床试验数据越来越公开的时代，这类事情在未来将变得更有可能。”

“它看起来像一条捷径”

专家承认，采用BMD作为新骨质疏松药物登记标准的障碍是需要证明安全性。2019年4月，人源化单克隆抗体罗米苏唑族​​ - AQQG（Evenity，Amgen）被批准的警告警告用户提高心肌梗死，中风和CV死亡的风险，如果他们有一个患者，患者不应该使用该药物上一年内的MI或中风。2016年，Merck宣布，在重大不良CV事件的独立判决和分析后，在5年的试验期内证实中风的风险增加，驻骨组织蛋白K抑制剂Odanacatib的发展方案已停止开发。

“我们担心这个[拟议的改变]因为当你伸出脖子并说骨密度来说，骨密度会给我们答案，你可以在500年而不是10,000人，看起来像一个捷径，”Richard Eastell，医学博士，FRCP, FRCPath, FMedSci，英国谢菲尔德大学医学院骨代谢学术小组主任、肌肉骨骼研究Mellanby中心主任、骨代谢教授告诉记者今天的内分泌．“我们都习惯了数千名患者耗时多年的试验。那些通过这些漫长、昂贵的试验来服用药物的公司可能会认为这种新方法不公平。我能理解这些问题。”

其他罕见的不良事件一直是一些骨质疏松治疗的担忧;使用二膦酸盐的下颌骨骨坏死或非典型股骨骨折的病例虽然不常见，但仍使一些患者推迟了开始治疗的时间，因为这种治疗的好处仍然远远大于任何风险。

“伟大的事情之一，有16,000人的5年审判是如果有非常罕见的副作用，你就会挑选它们，”Eastell说。“人们现在已经习惯了我们在骨质疏松症中进行多年来进行这些大规模试验的想法，但在没有其他治疗区域，您可以在这么长的时间内进行这种大型试验。在对Odanacatib的大型审判中，你拿起行程信号。所以，人们说，“让我们继续做到这一点，”但他们的高成本禁止这一点。“

Lester说，一个解决方案可能是，证明BMD降低的药物被推荐通过长期的上市后随访批准。

莱斯特说:“所以，一个更小的、病人更少的试验，得到你的结果，然后说，是的，这对骨密度有重大影响。”“结论是，这意味着它将降低骨折风险。布丁中的证据是对这些主题的长期跟踪。”

Khosla说，特别是困难地，难以造成髋部骨折的疗效。

科斯拉说:“也许(FDA)不会完全关注骨密度。”“也许他们会说，骨质密度，加上脊椎骨折风险的降低。这仍然会大大减少(试验)所需的受试者数量。很有希望，他们将只研究骨密度，椎体骨折作为次要终点。”

下一个步骤

根据21世纪治疗法案，FDA的生物标志物认证包括三个阶段的提交过程，以开发用于监管用途的生物标志物。第一阶段是一份意向书，用于启动生物标志物在药物开发中应用背景下的鉴定过程。第二阶段需要一个确认计划，或QP，来定义预期的开发，以产生必要的支持数据。在最后阶段，研究人员提交一份完整的鉴定包(FQP)，其中包含所有积累的数据，以支持该生物标志物的鉴定。然后，FDA将确定该生物标志物是否符合拟议的使用背景。

Kehoe说:“我们的目标是让这些生物标志物获得FDA的认证，然后用于未来的骨质疏松症药物开发和临床实践的临床研究。”

布莱克说，目前为止，骨质量项目的研究人员已经向FDA提交了意向书，并获得了批准，以及初步的QP。

莱斯特说，经过多年的工作，最近的发展速度令人满意。

莱斯特说:“也许在一年内，FDA会初步批准，或者允许试验人员进行试验(使用替代终点)。”“在研究领域，有些公司可能会被撤出，投入更大规模的临床试验，等待初步批准。”

Eastell说，在未来两年内批准的一个新的替代终点可能会改变骨质疏松症研究的游戏规则。

伊斯特尔说:“对试验人员和研发药物的公司来说，这突然意味着临床试验将变得负担得起。”“因为骨转换标记物是我特别感兴趣的领域，我非常清楚目前正在进行的第1阶段和第2阶段试验的数量——这些是真正有帮助的骨药物。这些公司大多是小公司，所以他们需要一个大的合作伙伴。他们可能找不到治疗骨质疏松症的药物，因为已经有好几种获得许可的药物了。不同的是，这些公司会说，‘我们可以做一个600人的试验，这就足够了。’现在可以这么做了。”

科斯拉说，FDA在考虑患者安全的同时，也在寻求在评估药物批准方面更具创新性。他补充说，在COVID-19大流行期间，疫苗研发的前所未有的速度刺激了这种心态。

科斯拉说:“与COVID-19相关的一些文化变化很可能会蔓延到其他疾病，我希望如此。”“现在已经很清楚，虽然氟化物的例子是真实的，但现在在药物开发中建立了如此多的保障措施，这种情况不会再发生。食品和药物管理局开始接受这一观点。有大量的数据表明骨密度的变化与骨折风险有关。这个由布莱克博士领导的FNIH的努力是一个巨大的催化剂。这是一项真正的大数据努力。这是令人信服的。”