读下生物仿制药与利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤具有相似的安全性和有效性
根据ASSIST-FL试验的结果，利妥昔单抗生物仿制药GP2013在先前未经治疗的晚期滤泡性淋巴瘤患者中的安全性和有效性与其参考药物相似。
美罗华(利妥昔单抗;这是一种单克隆抗体，靶向B淋巴细胞上表达的CD20分子，是治疗晚期滤泡性淋巴瘤的第一线标准。
GP2013(山德士)已经证明了与利妥昔单抗相同的氨基酸序列，匹配的蛋白质结构和修饰，以及与利妥昔单抗相同的生物学和功能特性。
“生物仿制药的引入有可能使生物疗法更广泛地获得，并为卫生保健系统提供节省，”Wojciech尤尔扎克，博士，波兰克拉科夫Jagiellonian大学血液学系助理教授及其同事写道。
研究人员进行了多国、双盲、随机、对照验证性第3阶段研究，以比较GP2013与参考美罗华的疗效、安全性、药代动力学、药效学和免疫原性未经治疗的晚期滤泡性淋巴瘤．
研究人员将629名患者随机分为1:1组，接受八个周期的GP2013（n=314）或利妥昔单抗（n=315）联合化疗环磷酰胺，长春新碱和强的松超过24周，或直到疾病进展、无法耐受的毒性、治疗中断或停药。
治疗应答者在最初的联合治疗和单药治疗维持2年期间进行治疗。
总体反应的等效性作为主要终点。
中位随访时间为11.6个月。
两组大部分患者(n = 274例)完成了联合治疗阶段。研究人员包括GP2013组254例患者和利妥昔单抗组252例患者，他们都接受了至少一剂维持治疗。
由于两组患者在联合期（每组各10例）和维持期（GP2013，n=37；利妥昔单抗，n=25）的疾病进展，两组患者均出现早期治疗中断。两组患者在联合治疗期间的剂量变化（5%对5%）和剂量延迟或中断（41%对41%）相似。
87%的患者接受GP2013治疗，88%的患者接受利妥昔单抗治疗，组间差异为-0.4% (95% CI， -5.94至5.14)，这属于预定义的等效CI区间-12%至12。
在数据截止时(中位随访，23.8个月)，两组均未达到估计的中位PFS和OS。当时，GP2013组30%的患者和利妥昔单抗组24%的患者发生了PFS事件(HR = 1.31;95%可信区间,0.97 - -1.78)。
GP2013组23例(7%)患者和利妥昔单抗参考组29例(9%)患者在研究期间死亡(HR = 0.77;95%可信区间,0.45 - -1.33)。
研究人员指出，必须谨慎地解释这些结果，因为这项研究没有显示PFS和OS的相似性。
在联合期结束时，GP2013组中有55例患者和利妥昔单抗组中有59例患者达到完全缓解(差异，-1.1%;90% CI， -7.46至5.25)，在维护阶段进一步增加。
组间完全缓解的差异在15个月时为2.3%（90%可信区间，-8至3.29），在27个月时为0.6%（90%可信区间，-5.59至6.75），在33个月时为0.4%（90%可信区间，-6.61至5.88）。
GP2013的临床药代动力学与利妥昔单抗的临床药代动力学相似。
GP2013组和利妥昔单抗组出现任何不良事件（93%对91%）和严重不良事件（23%对20%）的患者比例相似。在联合治疗阶段，最常见的不良事件包括中性粒细胞减少（26%对30%）、便秘（22%对20%）和恶心（16%对13%），最常见的3级或4级事件是中性粒细胞减少（18%对21%）。
在维持期，最常见的不良事件包括中性粒细胞减少(10% vs. 6%)、咳嗽(9% vs. 6%)和上呼吸道感染(3% vs. 6%)，最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少(7% vs. 4%)。
GP2013组总共有5名患者和参考利妥昔单抗组的3名患者出现了抗药物抗体。
Jurczak和他的同事写道:“生物疗法，包括单克隆抗体，如利妥昔单抗，已经极大地改善了几种癌症的治疗效果，现在已经成为治疗的一个组成部分。”“然而，高昂的治疗费用限制了获得生物制剂的机会，这对患者、家庭、提供者和保险公司构成了挑战。开发和引进结构、功能、免疫原性、有效性和安全性与参考生物制剂相似的生物仿制药，有可能为卫生保健系统节省开支，扩大患者获得生物疗法的途径，并支持癌症护理的可持续性。”
利妥昔单抗参考产品存在竞争对手，如皮下利妥昔单抗和下一代抗- cd20抗体obinutuzumab (Gazyva, Genentech)，后者与化疗联合使用时比利妥昔单抗更有效。马里兰州Shinichi Makita，博士，和马里兰州Kensei Tobinai，博士，来自东京国家癌症中心医院血液科的他在一篇社论中写道。
“然而，目前利妥昔单抗仍有望成为治疗b细胞恶性肿瘤的重要药物，”他们补充说。“利妥昔单抗生物仿制药对医疗保健具有潜在的成本节约效益，也可以提高全球范围内含利妥昔单抗治疗的可获得性。结果……必将推动利妥昔单抗生物仿制药在不久的将来进入日常临床实践。”- - -克里斯蒂·l·卡尔(Kristie L. Kahl)著
信息披露年代：山德士(Sandoz)的Hexal公司资助了这项研究。Jurczak说他从山德士那里获得了研究经费和演讲酬金。请参阅完整研究的所有其他研究人员的相关财务披露的清单。Makita报道来自Celgene和Chugai的酬金。Tobinai报告说，他已收到HUYA生物科学国际和Zenyaku Kogyo的酬谢;来自Celgene、Chugai、Eisai、Janssen、Kyowa Hakko麒麟、Mundipharma、Ono Pharmaceutical和Takeda的赠款和荣誉;以及艾伯维、葛兰素史克和Servier的资助。
的角度来看
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利妥昔单抗联合化疗是大多数b细胞恶性肿瘤的标准治疗方法，在滤泡性淋巴瘤中，联合化疗免疫治疗是标准治疗方法。
既往研究表明，利妥昔单抗联合CVP化疗(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)明显优于单用CVP化疗。进一步的研究表明，初期治疗后的利妥昔单抗维持治疗效果较好。
生物仿制药是在结构、功效和安全性方面与参照剂相匹配的生物疗法，与美罗华相匹配的生物仿制药的开发现在已经成熟。
Jurczak及其同事进行了一项大型跨国、双盲、随机对照的3期临床试验，比较生物仿制药GP2013与利妥昔单抗。
患者接受利妥昔单抗+ CVP或GP2013 + CVP作为初始联合治疗，随后接受GP2013或利妥昔单抗维持治疗2年。
研究人员招募了以前未经治疗的晚期滤泡性淋巴瘤患者。研究者根据滤泡淋巴瘤国际预后因子指数危险组和地理区域对他们进行了分层。
中位随访近1年，主要终点-总缓解率等效(GP2013 + CVP为87% vs.利妥昔单抗+ CVP为88%)。
两组患者的治疗耐受性良好，两组患者不良事件和严重不良事件的发生率相似。
总的来说，该试验表明GP2013是利妥昔单抗治疗先前未经治疗的晚期滤泡性淋巴瘤患者的合适生物仿制药，它为这些患者的治疗提供了另一种选择。
令人鼓舞的是，GP2013具有与利妥昔单抗相似的药代动力学和免疫学特性。同样令人鼓舞的是，反应率——包括完全反应和受益的持久性——似乎非常相似。此外，两个治疗组之间的毒性没有差异，表明这两种药物可以互换使用。
虽然一种额外的抗cd20抗体可能用于滤泡性淋巴瘤患者是非常令人兴奋的，并且是一种适合于美罗华的生物仿制药。关键问题是，GP2013的成本是否允许在全球范围内使用这种药物，特别是在利妥昔单抗不易获得的地方。
然而，有一些复杂的问题需要解决。虽然在本研究中使用了CVP作为化疗的选择，但许多中心使用替代方法，包括使用苯达莫司汀或CHOP化疗——由环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松组成——而不是CVP。
尽管如果使用其中一种替代化疗主干，结果是否会有所不同值得怀疑，但该研究并未具体说明这一点。此外，利妥昔单抗现在可以皮下注射，在本研究中，GP2013和利妥昔单抗是通过静脉注射的。
考虑到世界各地医疗保健有限的场所使用生物仿制药，与皮下注射利妥昔单抗相比，使用生物仿制药的影响是一个重要问题。此外，使用奥比努珠单抗（Gazyva，Genentech）与利妥昔单抗联合化疗进行了比较，一项随机试验的结果表明，奥比努珠单抗可能比利妥昔单抗具有优势。因此，obinutuzumab是否会成为晚期未经治疗滤泡性淋巴瘤患者使用的标准药物仍有疑问。
然而，总的来说，这项研究的结果是非常令人鼓舞的，并表明使用生物仿制药与利妥昔单抗联合化疗相比，结果几乎相同。然而，在这种情况下，生物仿制药的未来使用显然将受到全球成本限制和可用性的推动。
