PD-1/PD-L1抑制剂在血液系统恶性肿瘤的发展中停滞

尽管有早期进展，PD-1和PD-L1抑制剂的免疫治疗在血液系统恶性肿瘤的治疗中仍面临着未知的未来。

在7月,FDA在三项研究中放置了临床持有- Keynote-183，Keynote-185和Keynote-023 - 旨在评估Pembrolizumab（Keytruda，Merck）作为多发性骨髓瘤的组合治疗的一部分。

fda做出这一决定之前，一项数据监测委员会的审查显示，在其中两项试验中，使用抗pd -1疗法派姆单抗(pembrolizumab)治疗的患者死亡风险增加。在那次审查之后，默克公司于6月12日暂停了新的患者登记。

根据这些试验的可用数据，FDA确定派姆单抗相关风险联合pomalidomide (Pomalyst, Celgene)或来那度胺(Revlimid, Celgene)对多发性骨髓瘤患者的任何潜在益处都大于。

fda还决定将pembrolizumab相关风险的现有数据扩展到任何PD-1/PD-L1方案治疗多发性骨髓瘤。因此，9月7日，FDA宣布基于Nivolumab的三项试验（Opdivo，Bristol-Myers Squibb）的部分临床持有组合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的患者。

同日，该机构还放置了一个部分临床持有五项试验和一个临床持有一次试验每一项研究的目的都是评估durvalumab (Imfinzi，阿斯利康)联合免疫调节剂和化疗药物治疗血液病的疗效。

FDA已通知正在进行临床试验的PD-1/PD-L1肿瘤药物与免疫调节剂联合使用或血液学恶性肿瘤药物与其他类别药物联合使用的研究人员，他们的试验是否必须暂时停止以允许修改或必须永久停止。FDA在一份声明中写道HemOnc今天．

Pembrolizumab和Nivolumab现已包含在FDA的不利事件报告系统，或奶酪，观察列表中，以确定同种异体造血干细胞移植的并发症风险的任何信号。根据FAERS网站，FDA正在评估对监管行动的需求。

Pembrolizumab.

FDA全部临床持有：

• 第3阶段Keynote-183试验，旨在评估用耐火或复发和难治性多发性骨髓瘤的患者的患者用吡啶二胺和低剂量地塞米松治疗;和
• 第3阶段Keynote-185研究，旨在对新诊断和治疗幼苗的患者的患者使用蛋白三种胺和低剂量地塞米松治疗和低剂量地塞米松治疗。

FDA在一个Keynote-023队列的群组中放置了一个部分临床持有，该阶段是一个型号的多曲线试验，旨在评估Pembrolizumab与骨髓瘤患者的骨干治疗组合。该持有人涉及群组1，旨在评估Pembrolizumab与Lenalalomide和地塞米松的骨髓瘤患者组合，所述骨髓瘤患者用免疫调节剂如Lenalidomide，Pomalidomide或沙利度胺（丘脑，塞尔戈涅）组合。

今年9月，FDA向默克提交了与多发性骨髓瘤研究或其pembrolizumab临床开发项目的队列研究相关的进一步指导。

这一指导导致部分临床持有：

• 主题演讲中的队列2审判;
• Keynote-668审判;
• 骨髓瘤的多个骨髓瘤队列 - 155;和
• KEYNOTE-013的第2和第5组。

FDA要求默克修改现有议定书，并修改知情同意，以解决部分持有。

“默克将继续与FDA合作，评估这些多发性骨髓瘤研究的数据，”罗伊贝斯尼斯，医学博士,默克全球临床开发高级副总裁兼首席医疗官在一份声明中说HemOnc今天．患者安全仍然是默克公司的主要担忧，我们将继续密切监控Keytruda在所有试验中的安全性。”

Nivolumab

FDA对Nivolumab试验的临床持有的术语允许已经参加过经历临床效益继续治疗的患者;但是，没有新的患者将参加研究。

包括部分临床保留：

• 开放标签，随机阶段3 Checkmate 602试验，旨在评估Nivolumab与Elotuzumab（Emplicti，Bristol-Myers Squibb），氯胺胺和地塞米松的复发和难治性多发性骨髓瘤组合;
• 第1阶段将Checkmate 039研究旨在建立Nivolumab与达拉穆曼（Darzalex，Janssen）的耐受性 - 有或没有氟三胺和地塞米松 - 在复发和难治性多发性骨髓瘤中;和
• Elotuzumab的相2 Ca204142与氯脲胺和低剂量地塞米松组合的多个群组研究，以及与幼血征的组合，治疗用Lenalidomide治疗之前对患有复发或难治性多发性骨髓瘤的患者。

“对我们来说，患者安全是最重要的，目前，我们还没有在这些研究中发现安全信号或死亡风险增加的迹象。”坎普林，Bristol-Myers Squibb的全球免疫诊断通信副主任告诉HemOnc今天．“我们继续定期监控作为我们严格监测协议的一部分的安全。”

Greene指出，在其他肿瘤类型中对Nivolumab的持续研究将继续按计划继续。

她补充说:“关于CheckMate 602、-039和CA204142，我们正在努力与FDA一起解决人们的担忧，并将在未来适当地提供更新。”

Durvalumab

Celgene还没有确定其FUSION项目相关的风险-收益不平衡，该项目旨在评估durvalumab，但临床持有允许收集额外的信息，以提高对药物的好处和风险的理解。

包括部分临床保留的试验包括：

• 多中心，开放标签阶段1B Medi4736-MM-001试验，旨在确定Durvalumab单药治疗的推荐剂量方案，并与氯脲胺 - 有或没有低剂量地塞米松 - 复发和难治性多发性骨髓瘤的患者;
• 多中心、开放标签2期MEDI4736-MM-003试验，旨在评估durvalumab联合daratumumab在复发和难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性;
• 多中心，单臂阶段2 Medi4736-mm-005试验，旨在探讨Durvalumab与Daratumumab的疗效和安全性与Daratumumab进行治疗方案进行的复发或难治性多发性骨髓瘤联合的疗效和安全性;
• 多中心、开放标签1/ 2期MEDI4736-NHL-001试验，旨在评估durvalumab单药和联合方案治疗淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病患者的安全性和耐受性;和
• 多中心，开放标签Medi4736-DLBCL-001试验，旨在评估Durvalumab与R-Chec或患者的安全性和临床活动与先前未经处理，高风险，弥漫性大的患者中的患者中的Lenalidomide Plus R-Chec。细胞淋巴瘤。

已证实从治疗中获益的部分临床暂停试验患者可继续接受durvalumab方案。durvalumab试验不会招募新的患者。

FDA暂停了一项多中心、开放标签1b期MEDI4736-MM-002试验，该试验旨在确定durvalumab联合来那度胺(伴或不伴低剂量地塞米松)治疗新诊断多发性骨髓瘤患者的推荐剂量和方案。所有患者都加入了停止治疗的试验。

“我们的合作伙伴Celgene为FDA提供了可用的安全信息，目前正在进行详细的数据分析，”Astazeneca在发出的声明中表示HemOnc今天．“我们预计讨论将在不同的选择上发生临床持有的选择。我们与Celgene密切合作，为解决FDA提出的担忧而提供任何支持。“- 克里斯蒂l·卡尔

更多信息:

/ DrugSafety / ucm574305.htm www.fda.gov药物