PARP抑制剂在改变实践方面迈出了一大步

在今年的医学会议上，有四种fda批准的药物和一些潜在的实践改变的研究，聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的作用正变得更加明确。

6月在ASCO年会上公布的试验结果显示，PARP抑制剂对某些以难以治疗著称的胰腺癌患者的无进展生存(PFS)有益。

此外，上个月在欧洲医学肿瘤学会(European Society for Medical Oncology)大会上公布的三项随机3期研究结果显示，某些PARP抑制剂对卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的疗效。两项研究，同时发表在新英格兰医学杂志这可能会改变卵巢癌一线治疗的护理标准。

来源:纪念斯隆凯特琳癌症中心的朱莉安娜·托马斯。

同时发表两项研究新英格兰医学杂志或卵巢癌的治疗令人印象深刻，“Roisin E. O 'Cearbhaill医学博士，纪念斯隆-凯特琳癌症中心妇科肿瘤医学研究主任告诉记者HemOnc今天．“如果这些药物在前期获得FDA批准，这将肯定会改变实践，因为这将增加更多患者接受PARP抑制剂作为初始治疗的一部分的机会。

她补充说:“在初期治疗中引入PARP抑制剂可能是我们在相当长一段时间内看到的晚期卵巢癌治疗中最大的进步。”

研究人员表示，尽管迈出了这一步，但对这些药物潜在用途的研究只是触及了表面，这些治疗方法是否能延长患者的寿命仍是未知数。

一些患者也开始对这些药物产生耐药性，这可能会抵消PFS取得的进展。

HemOnc今天与医学肿瘤学家和研究人员讨论了PARP抑制剂使用的最新进展和开创性研究，这些药物的持续局限性，以及这些药物可能实现的长期结果。

打击BRCA突变

之间的联系乳腺癌易感基因1和BRCA2乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌和胰腺癌的突变和风险已被广泛证实。

突变导致无法修复DNA双链断裂。

这种环境中发生的肿瘤取决于PARP酶来修复DNA。PARP抑制剂通过阻断PARP的酶活性并在DNA损伤部位捕获PARP的作用。因此，抑制PARP在癌症中乳腺癌易感基因1或BRCA2突变导致无法修复的DNA损伤积累，导致肿瘤细胞死亡。

“[PARP抑制剂]对那些不活跃的癌细胞是致命的乳腺癌易感基因1或BRCA2基因，而正常细胞至少有一个受影响细胞的功能副本BRCA基因,”O 'Cearbhaill说。“这些药物阻断了某些途径，这些途径允许细胞修复在细胞复制过程中可能发生的基因错误，因此对癌细胞来说格外苛刻，因为这些细胞在DNA修复途径中已经存在缺陷，包括BRCA基因。理想情况下，这导致细胞死亡，一种称为合成致命性的概念。“

用于卵巢，输卵管管或原发性腹膜癌的三个PARP抑制剂。Olaparib（Lynparza，Astrazeneca）是第一个被批准为具有有害种类的妇女的第四个或更大的治疗方法乳腺癌易感基因1或BRCA2突变。Rucaparib (Rubraca, Clovis Oncology)适用于生殖系和体细胞肿瘤BRCA1和BRCA2第三条或更大的治疗线的突变。Niraparib (Zejula;无论如何，葛兰素史克(GlaxoSmithKline, Tesaro)都获得了女性药物的批准BRCA对进一步铂基治疗有反应的复发卵巢癌的状态;奥拉帕尼和rucaparib随后获得了类似的批准。

上个月，FDA扩大了niraparib的批准范围，包括患有晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的女性，这些女性具有同源重组缺陷(HRD)，这是DNA损伤的另一个标志。

奥拉帕尼也被批准用于转移性her2阴性乳腺癌和生殖系患者BRCA1和BRCA2如talazoparib (Talzenna，辉瑞)。

恩布拉卡试验结果显示，与化疗相比，塔拉唑帕利显著延长了晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)BRCA突变。

talazoparib组患者中位无进展生存期为8.6个月(95% CI, 7.2-9.3)，化疗组为5.6个月(95% CI, 4.2-6.7) (HR = 0.54;95% CI, 0.41-0.71)，最终获得FDA批准。

去年在ASCO年度会议上公布的另一项2期研究结果显示，一小群早期女性中，BRCA-阳性乳腺癌患者在手术前每天接受一次塔拉唑帕利，在手术时无疾病迹象。该研究似乎是第一个表明单一靶向治疗在患有乳腺癌的女性中引起病理完全缓解的研究BRCA阳性的乳腺癌。

“患有转移性乳腺癌患者的PARP抑制剂在涉及生命的质量方面存在非常一致的结果，”研究作者詹妮弗·k·利顿医学博士德克萨斯大学安德森癌症中心的乳腺癌医学肿瘤学副教授说HemOnc今天．“我们看到了一种分级效应，生活质量对我们的病人来说非常重要，它会影响我们选择哪种药物。”

卵巢癌治疗实践的变化

的存在BRCA卵巢癌中生殖系突变约为15% - 20%，体细胞突变约为5%。

对于新诊断的晚期卵巢癌，治疗的目标是延迟进展和维持生活质量，以达到完全缓解或治愈。

在ESMO - PAOLA-1、PRIMA和VELIA上发表的三项研究评估了PARP抑制剂在前期的作用，通过分层BRCA的地位。

PAOLA-1是首个评估PARP抑制剂联合贝伐单抗(Avastin, Genentech)维持治疗的3期临床试验BRCA由于对先进卵巢癌的一线化疗回应后状态。

Isabelle L. Ray-Coquard，医学博士，医疗肿瘤学家在医学肿瘤科学家和临床科学研究所，在法国莱昂伯勒德中心临床科学研究所，在Claude Bernard Lyon I，同事评估了806名妇女的数据，其中III阶段或阶段高级浆液或子宫内膜体育癌，输卵管或原发性腹膜癌，在接受标准铂基化疗结合Bevacizumab后，临床完整或部分反应。研究人员随机分配了女性2：1与奥拉帕里布（n = 537）或单独的Bevacizumab（n = 269）维持贝伐单抗。

无进展生存(PFS)是研究的主要终点。

结果显示奥拉帕尼组的中位无进展生存期明显延长(22.1个月vs. 16.6个月;HR = 0.59;95%可信区间,0.49 - -0.72)。

研究人员观察到奥拉帕尼维持对无进展生存的好处，无论女性是否有BRCA-突变肿瘤(中位PFS, 37.2个月vs. 21.7个月;HR = 0.31;95% CI, 0.2-0.47)或没有(18.9个月vs. 16个月;HR = 0.71;95%可信区间,0.58 - -0.88)。

这种益处在患有BRCA-突变肿瘤HRD阳性。这些妇女使用奥拉帕尼的中位无进展生存期为37.2个月，而对照组为17.7个月(HR = 0.33;95%可信区间,0.25 - -0.45)。hrd阳性的女性没有BRCA突变也受益(中位无进展生存期(PFS)， 28.1个月vs. 16.6个月)，而奥拉帕尼的加入并没有给hrd阴性或未知状态的女性带来益处(16.9个月vs. 16个月)。

结果支持在这种情况下使用该方案作为护理标准BRCA突变状态，雷 - Coquard告诉HemOnc今天．

她说:“这也证实了贝伐单抗在一线卵巢癌患者治疗中的重要性。”“值得注意的是，联合组的无进展生存期比SOLO-1试验的长，这可能是由于使用了贝伐单抗。”

去年在ESMO上公布的试验结果显示，与安慰剂相比，一线维持奥拉帕尼在生殖系或体细胞患者的3年进展或死亡风险降低了近70%BRCA突变。

“PAOLA-1试验的积极结果表明，奥拉帕尼对接受贝伐单抗维持作为晚期卵巢癌初始治疗的一部分的患者有潜在的好处，”O ' cebhaill说。“在此之前，SOLO-1试验的令人印象深刻的结果导致奥拉帕尼在妇女BRCA基因突变，PAOLA-1可能有潜力改变更多晚期卵巢癌女性亚群的一线维持护理标准。”

还需要注意的是，与其他两项ESMO研究不同，PAOLA-1是唯一一个拥有主动控制臂的研究，罗伯特·l·科尔曼医学博士德克萨斯大学安德森癌症中心的妇科肿瘤学和生殖医学教授说HemOnc今天．

“所有其他人都使用安慰剂，这很重要，因为进入这些维持试验的患者在化疗后可能具有可测量的持续疾病，并结束随机到安慰剂，”他说。

在ESMO上展示的另外两项重要研究让人们第一次看到了这些药物是如何使新诊断的患者受益的。

特别是，3期PRIMA研究结果显示，niraparib显著延长了新诊断的晚期卵巢癌患者的无进展生存期(PFS)BRCA虽然，正如预期的那样，这种好处在那些有突变的人身上表现得最为明显。

Antonio Gonzalez-Martin，MD，西班牙Clinca Universidad De Navarra Clinica Mevisial肿瘤部的联合主任，同事随机分配了487名妇女到Niraparib和246岁到安慰剂。每次治疗组中约有一半的女性患有HRD阳性肿瘤，30％HarboredBRCA突变。

结果显示，niraparib显著延长了hrd阳性女性中位无进展生存期(PFS)，这是研究的主要终点(21.9个月vs. 10.4个月;HR = 0.43;95% CI, 0.31-0.59)和总体研究人群(13.8个月vs. 8.2个月;HR = 0.62;95%可信区间,0.5 - -0.75)。

“如果获得FDA的批准，我们将在前期为患者提供另一种选择，”O ' ceobhaill说。在PRIMA的研究中，研究人员包括了没有服用维生素d的患者BRCA因此，我们现在有证据表明，在更广泛的新诊断的高级别卵巢癌患者中使用PARP抑制剂的好处。”

值得注意的是，患有初步研究的患者的患者人群包括高危疾病的妇女，这就是为什么安慰剂武器对所有研究的最贫困，科尔曼说。

第三项随机3期VELIA/GOG-3005试验显示，在一线化疗中加入veliparib (ABT-888, AbbVie)，随后维持veliparib单药治疗，显著延长了新诊断的高级别浆性卵巢癌女性的无进展生存期。研究人员在整个队列中观察到这种益处BRCA突变或HRD状态。

这项分析包括1140名女性，其中26%的女性有过性行为BRCA55%的人患有HRD。研究人员将患者随机分配为三种方案中的一种:化疗加安慰剂，然后安慰剂维持(对照组;n = 375);化疗加韦利帕利后进行安慰剂维持(仅韦利帕利联合组;n = 383);或化疗加韦利帕利后维持韦利帕利(整个组;n = 382)。研究人员评估的全组和对照组的无进展生存期差异作为主要终点。

总体而言，在有意治疗的人群中，全程尿道摘除组女性的中位无进展生存期显著长于对照组女性(23.5个月vs. 17.3个月;HR = 0.68;95%可信区间，0.56-0.83)，在患有BRCA突变(34.7个月vs. 22个月;HR = 0.44;95% CI, 0.28-0.68)和hrd阳性疾病(中位数，31.9个月vs 20.5个月;HR = 0.57;95%可信区间,0.43 - -0.76)。

作为该研究的主要作者，科尔曼说，这些数据支持在化疗期间使用veliparib，并将其作为新诊断卵巢癌女性护理的新标准HemOnc今天．

PARP抑制剂被广泛批准用于复发性疾病，并作为主要的维持药物。现在，我们有一批新的患者早些时候已经使用了PARP抑制剂。”“考虑到这些患者之前都没有使用过PARP抑制剂，我们已经开始处理如何解释‘老’研究的问题。我们必须开始对之前的暴露进行分层。”

Coleman说，此前，PARP抑制剂和化疗联合使用会导致过度的血液学毒性，需要大量减少剂量，但veliparib与细胞毒性药物联合使用已经证明了安全性。

“这里的主题在疾病课程中提前患者进入PARP抑制剂，”O'Cearbhaill说。“希望是生存数据将反映报告的令人印象深刻的PFS结果。看到更多的患者痊愈是惊人的。“

在胰腺癌方面有希望的结果

PARP抑制剂对胰腺癌也有一定的疗效，胰腺癌是所有癌症中5年生存率最低的一种。

大约5%到10%的病例发生在有胰腺癌家族史的个体中，家族疾病中最常见的基因突变是乳腺癌易感基因1和BRCA2．

在今年的ASCO年会上，来自3期POLO试验的数据显示，奥拉帕尼维持治疗显著改善了转移性胰腺癌和种系患者的无进展生存期BRCA突变。

该研究是验证生物标志物驱动治疗胰腺癌患者的第一项3期试验。

“当我10年前开始研究肿瘤学时，只有一种治疗胰腺癌的药物，这种疾病通常在6到8个月内就会死亡。”Michael J. Hall，医学博士，硕士，福克斯蔡斯癌症中心临床遗传学系主任和副教授，POLO研究的合著者，他说HemOnc今天．“结果实际上比我预期的还要好。”

Hall和他的同事随机将154名患者分为每日两次的300mg维持奥拉帕尼组(n = 92)和安慰剂组(n = 62)。三分之二的病人都有这种情况BRCA2突变，其他人也有乳腺癌易感基因1突变。

奥拉帕尼组患者的无进展生存期明显长于安慰剂组(7.4个月vs. 3.8个月;HR = 0.53;95%可信区间,0.35 - -0.82)。这些结果是一致的，无论先前的化疗反应。

霍尔说，考虑到大多数患有这种疾病的患者在确诊后存活不到一年，这些单药口服治疗的结果具有临床意义。

他说:“这种疾病通常伴有疼痛、恶病质、肌肉减少和体重减轻，与病情进展有关，需要不断进行积极的多剂化疗。”“对于胰腺腺癌来说，重要的不仅仅是存活时间或病情稳定的时间，而是你必须做什么才能得到它。对病人来说，时间的质量和数量一样重要。”

在6个月，奥拉帕里布手臂的无进展患者的百分比出现了安慰剂臂的两倍（53％vs.3％）。该PFS效益在1年内持续（33.7％，14.5％），18个月（27.6％，9.6％）和2年（22.1％与9.6％）。

中期OS分析显示，HR为0.91 (95% CI, 0.56-1.46)，奥拉帕尼组中位OS为18.9个月，安慰剂组中位OS为18.1个月。

研究人员还评估了第二次进展的时间，这可能提示治疗的持久性受益超过进展。结果显示，奥拉帕尼组的中位PFS2为13.2个月，安慰剂组为9.2个月(HR = 0.76;95%可信区间,0.46 - -1.23)。

霍尔说:“化疗在治疗这种癌症中总是有作用的，但这项试验为我们选择的患者提供了新的选择。”“了解这种机制以及免疫系统在这类肿瘤中的作用是非常重要的。还有很多科学研究摆在我们面前。”

持续的局限性

尽管这些研究表明PARP抑制剂在多种疾病中取得了进展，但专家承认，在完善这些药物的作用和继续改善结果方面仍然存在挑战。

鉴于这些研究主要针对PFS，长期收益仍然未知。

科尔曼说，ESMO的三项研究都有一些需要注意的地方。

例如，Velia试验没有自由veliparib的臂，因此它未知在化疗期间是否需要给予PARP抑制剂。此外，整体所看到的益处似乎被驱动BRCA人群，所以野生型患者受益BRCA尚不明朗。

“在PAOLA-1中，奥拉帕尼的加入似乎有好处，但在患有aBRCA科尔曼说。“而且，hrd阴性组似乎对全氟辛烷磺酸没有影响，这再次回避了一个问题，即是否需要同时给予两种药物额外的毒性。”

最后，Prima试验可能受到限制，即它使用安慰剂作为控制臂，虽然患者具有高危疾病，但“益处的程度非常重要，但有意义地有意义”。“这种福利似乎与单孕贝伐单抗在交叉试验中，并由HRD的患者推动，如威利亚。”

此外，如何管理PARP抑制剂耐药或进展的患者仍是未知的。

“未来的研究将着眼于在进展后给予不同的PARP抑制剂，以及新的组合，如与免疫疗法，”O ' ceobhaill说。“我认为我们需要将PARP抑制剂与针对PARP抑制剂耐药途径的其他药物结合使用。”

她补充说，还必须考虑药物的成本，并且需要根据最有可能从中受益的谁仔细选择。

科尔曼说，只需将PARP抑制剂重新登录到没有回应或进展的患者，不会诱导任何临床效益。

他说:“考虑到作用机制和耐药机制，使用一种可用PARP抑制剂的患者对另一种药物的再治疗产生反应的可能性非常小。”“对PARP抑制剂治疗进展不佳的患者进行再治疗可能是一个可行的选择——目前正在探索——PARP抑制剂与另一种药物联合治疗可能会恢复肿瘤中的hrd样状态。”

Coelman补充说，还必须继续努力，改善已经对这类药物有反应的患者的疗效。

他说:“尽管这类药物改变了治疗标准，但我们仍然可以为这些患者做得更好。”“问题是，怎么做?””- - -由约翰·DeRosier

点击在这里阅读，将PARP抑制剂用于晚期野生型卵巢癌BRCA从而提高操作系统的使用率?”

参考：

科尔曼RL等人。英国医学杂志．2019年,doi: 10.1056 / NEJMoa1909707。

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利顿JK。摘要508年。发表于:ASCO年会;6月1 - 5,2018;芝加哥。

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等。抽象LBA2_PR。发表于:欧洲医学肿瘤学会大会;9月27-Oct。1, 2019;西班牙巴塞罗那。

更多信息:

罗伯特·l·科尔曼医学博士可致电rcoleman@mdanderson.org．

Michael J. Hall，医学博士，硕士，可致电michael.hall@fccc.edu．

詹妮弗·k·利顿医学博士可致电jlitton@mdanderson.org．

Roisin E. O 'Cearbhaill医学博士，可致电ocearbhr@mskcc.org.．

Isabelle L. Ray-Coquard，医学博士，可致电isabelle.raycoquard@lyon.unicancer.fr．

信息披露:来自Abbott, AbbVie/Stemcentrx, Array BioPharma, AstraZeneca/MedImmune, Clovis Oncology, Esperance, Genentech/Roche, GamaMabs Pharma, Genmab, Gynecologic Oncology Group, Johnson & Johnson, Merck, National Comprehensive Cancer Network, Oncolytics，OncoMed，研究到实践，Sotio, Tesaro和Vaniam集团。霍尔报告了来自阿斯利康、Caris生命科学、基础医学和Myriad遗传学的研究资金。Litton报告了来自阿斯利康、百时美施贵宝、EMD Serono、Genentech、葛兰素史克、Jounce Therapeutics、Med Learning Group、Medivation/Pfizer、Medscape、诺华、Physicians’Education Resource和UpToDate等机构的研究资金或差旅费用。O 'Cearbhaill报告了克洛维斯、葛兰素史克和Tesaro的顾问职位;她还在PRIMA研究的指导委员会任职。Ray-Coquard报告了阿斯利康、Clovis Oncology、默克、辉瑞、Pharma Mar、罗氏和Tesaro的顾问职位和/或酬金、研究资金或差旅费用。