伊布替尼相关高血压和心脏问题之间的联系需要密切监测

伊布替尼-一种抑制B细胞受体信号传导的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂-已证明对许多成熟B细胞恶性肿瘤具有长期疗效，包括慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤。

Ibrutinib (Imbruvica;Janssen, Pharmacyclics)需要持续给药，直到疾病复发或进展。

尽管大多数患者对治疗耐受良好，但心血管并发症——如高血压和房颤——已成为显著的治疗相关不良事件。房颤是停用伊布替尼的常见原因，高血压是其主要危险因素。

心房颤动的发病机制

许多小分子药物往往与脱靶效应有关，因为抑制其他途径。

伊布替尼对TEC酪氨酸激酶具有非靶向抑制作用。与正常窦性心律相比，房颤期间BTK和TEC转录物升高。

BTK和TEC通过参与调节磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信号通路，在管理心脏应激方面发挥积极作用。抑制BTK和TEC可导致该通路下调，可能增加心律失常的风险。

临床试验中伊布替尼相关房颤的发生率为6%至16%。

Leong和同事对包括CLL、套细胞淋巴瘤、Waldenström巨球蛋白血症或滤泡性淋巴瘤的20项研究进行了系统回顾和荟萃分析。

研究人员评估了接受伊布替尼治疗的患者心房颤动的频率，以及与其他药物相比，接受伊布替尼治疗的患者心房颤动风险增加的幅度。

该结果于2016年发表于血，显示伊布替尼治疗患者的心房颤动合并率为3.3/100人年，而接受替代疗法的患者的心房颤动合并率为0.84/100人年。

Brown和他的同事对1505名CLL或套细胞淋巴瘤患者进行了一项合并分析，纳入了四项大型随机对照试验。研究人员的目的是对接受ibrutinib治疗的患者(n = 756)进行心房颤动的特征分析。

大多数房颤是从头发生的。在16.6个月时，依布替尼组的发病率是对照组的四倍（6.5%对1.6%）。

在36个月的随访后，对进展性疾病和死亡竞争风险进行调整的分析显示，估计累积房颤发生率为11.2%。确定的危险因素包括伊布替尼治疗、年龄65岁或以上、既往房颤病史。

大多数患者在治疗的前6个月出现房颤。三分之二是单次发作，超过一半是一年级或二年级。

虽然高血压不能预测房颤的多因素分析，但有高血压病史的患者比无高血压病史的患者更容易发生房颤(9.5% vs. 4.2%)。一项单独的安全性分析显示，服用伊布替尼的患者更常发生高血压。

Wiczer和他的同事进行了一项回顾性研究，评估582名接受ibrutinib治疗的恶性血液病成人中房颤的发生率。

结果，于2017年发表于血液的进步，显示6个月时的累积发病率为5.9%，1年时为7.5%，2年时为10.3%。估计发病率为每100人年发生7.4次事件，表明现实环境中的发病率可能高于临床试验。

心房颤动发作的中位时间为7.6个月。

最后，Mato和他的同事对一个最大的接受ibrutinib治疗的CLL患者队列进行了真实世界的分析(n = 616)。

结果，于2018年发表于Haematologica，表明在一线治疗或复发治疗的患者中，毒性是最常见的停药原因。

在中位随访17个月时，41%的患者停止了ibrutinib治疗(中位停药时间为7个月)。25%在一线接受ibrutinib的患者由于心房颤动而停止治疗。

高血压的作用

高血压与左心房重构和房颤风险增加有关。

Caldeira和同事对8项随机对照试验(n = 2580)进行了系统回顾和荟萃分析，以评估与ibrutinib相关的高血压和心房颤动的风险。

结果，发表于去年《公共科学图书馆•综合》，表明伊布替尼使高血压风险增加近三倍（RR=2.82；P<措施)。

Dickerson和他的同事评估了562名在俄亥俄州立大学综合癌症中心接受ibrutinib治疗的b细胞恶性肿瘤患者在ibrutinib开始治疗后新的或恶化的高血压的发展情况。他们还收集了这些患者中主要不良心脏事件(MACE)的信息，并评估了新的或恶化的高血压与心律失常发生率之间的关系。

结果，发表于去年血中位随访30个月后，440名患者（78.3%）出现新的或恶化的高血压。

80%的患者收缩压至少增加10毫米汞柱，10%的患者收缩压增加50毫米汞柱。在基线检查时没有高血压的215名患者中，71.6%发展为新的高血压，到4.2个月时，累积发病率为50%。

超过三分之一（37.6%）的患者患有3级或4级高血压，其中17.7%的患者在基线检查时没有高血压。19人（3.4%）住院。

多变量分析显示CLL、使用CYP3A4抑制剂和基线收缩压与高血压的发展有关。

研究人员确定209名患者(37.2%)需要初始抗高血压处方或增加抗高血压药物的使用数量。治疗高血压最常用的药物包括利尿剂(22.4%)、血管紧张素阻断剂(18%)、受体阻滞剂(15.4%)和钙通道阻滞剂(12.4%);然而，没有个别降压类与高血压恶化的控制或预防相关。

93例患者(16.5%)——包括84例新发或恶化的高血压患者——经历了MACE。最常见的事件包括房颤(13%)、心衰(3.7%)、脑血管意外(2.1%)、心肌梗死(1.4%)和室性心律失常/猝死(1.1%)。

多元回归分析显示，新的或恶化的高血压与MACE（HR=2.17；95%可信区间1.08-4.38）和心律失常（HR=3.18；95%可信区间1.37-7.37）的风险增加相关。开始服用抗高血压药物似乎与MACE风险降低相关（HR=0.4；95%CI，0.24-0.66）。

Roeker及其同事进行了一项多中心队列研究，以评估在非临床试验环境中接受治疗的患者中伊布替尼相关高血压的发展、管理策略和血管后果。

分析包括247例CLL患者。在ibrutinib启动之前，研究队列中的基线心血管合并症包括高血压(43.3%)、高脂血症(35.2%)、糖尿病(16.2%)、冠状动脉疾病(9.7%)和心房颤动(4.5%)。

伊布替尼开始治疗前的基线中位血压为153毫米汞柱/71毫米汞柱。

到血压峰值的中位时间为6个月(范围0-35)，从基线到收缩压的中位变化为19%，舒张压的中位变化为11%。

大约三分之一（34.8%）的患者血压升高至140毫米汞柱/90毫米汞柱或更高，大多数为3级或更高。

在没有基线高血压的患者中，研究人员报告收缩性高血压的发生率为65.7%，舒张性高血压的发生率为17.9%。超过50%的基线高血压患者的高血压恶化程度为3级或更高。

16例(6.4%)新发房颤。51例患者需要心血管药物改变，其中29.4%需要增加现有的抗高血压治疗，80.4%开始新的抗高血压治疗。

关键的考虑

新的或恶化的高血压是一种严重的共病，可能导致更严重的心脏事件，包括心房颤动。

毒性——心血管或其他方面——是停用ibrutinib的最大原因。对于所有开始接受ibrutinib治疗的患者来说，提供详细的病史记录已知的心血管共病或可能增加心房颤动风险的潜在疾病状态是很重要的。

患者受益于积极的治疗管理-紧急高血压。对于那些有严重心血管并发症的患者，如糖尿病、房颤或瓣膜病病史的患者，应考虑进行心内科会诊。

应鼓励患者在家中跟踪血压，并保存读数记录，以便在例行就诊时与医疗保健提供者讨论。患者还应咨询心律失常的体征和症状，包括心悸、胸痛、呼吸困难和晕厥。

在治疗的前6个月应考虑进行更详细的心电图监测(在基线时，然后每1至2个月进行一次)，但在整个治疗过程中应继续进行，特别是在出现心律失常症状时。

正常血压现在的定义是120毫米汞柱/80毫米汞柱或以下。

虽然没有一个首选的高血压治疗剂，但在选择药物时，考虑药物相互作用是很重要的。由于Irtruib浓度的增加和潜在的增加，应避免与一种敏感的CYP3A4底物联合使用一种中度至强的CYP3A4抑制剂。例如非二氢吡啶钙通道阻滞剂维拉帕米和地尔硫卓。

大多数高血压患者或发生房颤的患者将能够继续依布替尼治疗。应尽一切努力最大限度地管理高血压和心房颤动。目前推荐的3级或更高级别非血液学毒性保证伊布替尼中断治疗，直到不良反应改善到1级或更高级别。此时，伊布替尼可在初始起始剂量下重新开始。在高血压或心房颤动最大化治疗的情况下，复发应保证减少140 mg剂量，或考虑继续使用伊布替尼的风险与益处。

对于难以治疗的高血压患者来说，继续服用伊布替尼带来的好处可能并不值得冒险。

结论

CLL是老年人的一种疾病。现实世界的评估表明，许多开始服用伊布替尼的患者有明显的共病，其中许多是心血管疾病。

高血压——心房纤颤发展的一个重要危险因素——在现实生活中可能比临床试验中报道的发生率高得多。

应监测患者是否出现新的或恶化的高血压，特别是在治疗过程的早期。

高血压患者使用降压药物干预可预防MACE，包括房颤。在这些患者中，没有任何一类抗高血压药物是首选的。

对新发高血压的治疗，以及预防高血压恶化和房颤的发展，使患者更容易继续服用伊布替尼，而不需要修改或中断剂量。

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