尽管存在挑战，CAR-T可能已经在儿童中发挥了“更大的作用”

嵌合抗原受体t细胞疗法被认为是癌症治疗设备的一个变革性的补充。

然而，采用这些疗法治疗年轻患者的情况却不太普遍。

“为儿童提供CAR-T的中心要少得多，”丽贝卡·a·加德纳医学博士华盛顿大学儿科学副教授和西雅图儿童医院主治医生，他说细胞疗法的下一个．

FDA批准的第一个CAR - t细胞疗法——tisagenlecleucel (Kymriah, Novartis)——适用于患有b细胞急性淋巴母细胞白血病的儿童和年轻人。然而，随后的适应症仅限于患有恶性血液病的成人。

CAR-T最初被批准用于儿科适应症是一个“独特的”发展，Gardner说。

“许多CAR-T研究首先是在人类身上进行的。许多首次在人类身上进行的研究首先是在成人身上进行的，然后是在儿科，所以有许多监管障碍阻止我们直接进入儿科研究，”Gardner说。

资金是另一个障碍，因为很少有制药公司寻求儿科疾病研究方面的合作伙伴。

“通常情况下，我们需要依靠自己的发展资金，而不能真正依靠行业去寻找儿科适应症，”她说。

细胞疗法的下一个与儿科肿瘤学家讨论了儿童CAR - t细胞治疗的前景，以及这种治疗方式对年轻癌症患者最有希望的环境。

CAR-T对孩子

根据费城儿童医院主治医师、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科助理教授香农·l·莫德医学博士的说法，四个关键问题使开发针对小儿指症的CAR - t细胞疗法成为一项独特的挑战。

第一个适用于任何针对年轻患者的肿瘤治疗的发展:儿童癌症对治疗的表现或反应并不总是与成人癌症相同。此外，影响儿童的恶性肿瘤频谱通常是独特的，有些在成人中很少见到。

“成年患者和儿科病人可以有相同的诊断,但疾病呈现的方式往往是很不同的,”全片h . Rouce医学博士,医师在德州儿童癌症中心和儿科助理教授贝勒医学院,告知细胞疗法的下一个．

例如，患癌症的儿童往往有侵袭性和多灶性疾病。

Rouce说:“小儿患者的疾病特征使它成为一个单独的挑战。”

第二，需要治疗某些疾病的儿童人数较少，这使其成为一种不受欢迎的经济模式，Maude说。

“老实说，这些恶性肿瘤的市场并不大，”她说，并补充说，让制药公司投资儿科恶性肿瘤技术可能很困难。

“在学术研究领域，我们正在尽一切努力提高对这一未得到满足的临床需求的认识，”西德尼·坎摩尔综合癌症中心儿童白血病项目主任、约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学和儿科学教授帕特里克·布朗(Patrick Brown)医学博士说细胞疗法的下一个．

Brown说，FDA等监管机构可能会鼓励制药公司赞助一些研究，帮助扩大CAR - t细胞疗法的标签，将更多的儿科适应症包括进来。他承认制药公司可能不支持这类工作的经济原因，这就是为什么答案可能是激励公司进行儿科研究。

布朗以慈善组织为例说:“我们学术界必须自己承担责任，通过其他方式筹集资金来支持儿科试验。”“但这很难做到，也是一个难以应对的挑战。”

第三个挑战是，CAR - t细胞疗法是劳动密集型的，需要很长时间来开发，无论是研究还是后续的生产。

莫德说:“在很多情况下，我们不能总是使用为成人开发的治疗方法。”“相反，我们必须开发一些独特的东西。”

最后，靶抗原的缺乏会阻碍儿童CAR - t细胞治疗的发展。

莫德说:“许多儿童恶性肿瘤是在正常的胚胎组织之外发展起来的，在许多情况下，没有很多突变。”

因此，年轻的患者往往缺乏对肿瘤细胞特异的抗原。

她说:“大多数这些抗原也会在正常细胞上发现，这在开发细胞疗法时可能是个问题，因为这会导致正常组织的细胞毒性。”

有前途的儿科研究

尽管面临诸多挑战——包括缺乏经济激励——一些临床试验正在检验CAR - t细胞治疗小儿癌症的方法。

方法包括从靶向新抗原到联合治疗。研究人员还在评估CAR - t细胞治疗作为造血干细胞移植(HSCT)的一种毒性更小的替代方案。

布朗说:“该领域正在探索CAR-T是否可以替代[骨髓移植]，或成为它的桥梁。”“这是我们这个领域的一个大问号，我们需要更好的临床试验来回答这个问题。”

他希望能够回答的一个主要问题是，对于复发和难治性疾病，CAR - t细胞治疗是否比造血干细胞移植毒性更小、更有效，或者大多数患者在接受CAR - t细胞治疗后是否需要造血干细胞移植。

“现在，我们还无法预测结果，”他说。“在这一点上，看起来似乎有一半的患者可以在不需要[造血干细胞移植]的情况下获得长期缓解，但我们无法预测哪些患者不需要[骨髓移植]，这让肿瘤学家和他们的患者面临一个重大挑战。”

以下是一些很有前途的儿科试验的例子，这些试验探索使用CAR - t细胞治疗高风险或晚期血液系统恶性肿瘤:

一种实验性cd123靶向CAR - t细胞疗法正在City of Hope进行评估，用于年龄大于12岁的复发或难治的急性髓系白血病或持续性/复发的母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤患者。这项开放标签、1期剂量递增研究(NCT02159495)将评估该疗法的安全性和最佳治疗剂量。

主要结果包括剂量限制毒性(3级或更高)、不良事件和反应率。次要结果包括无进展生存期、总生存期和无进展生存期。

这种疗法不同于目前批准的靶向CD19抗原的CAR - t细胞疗法，CD19抗原存在于大多数ALL细胞上。

布朗说:“白血病是聪明的，灵活的，能够下调——或沉默——其CD19，导致复发，尽管使用了CAR - T细胞治疗。”“这是目前批准的CAR-T的一个主要限制。

布朗说，除了新的抗原靶点，针对多种抗原的CAR -t细胞疗法的儿科试验也令人兴奋，其中最先进的是在NCI试验中正在研究的CD19和CD22双靶点疗法。

CASSIOPEIA试验(NCT03876769)正在研究CAR - t细胞治疗作为一线化疗后持久性微小残留疾病(MRD)问题的潜在解决方案。

这项开放标签、多中心2期试验的目的是确定tisagenlecucel在一线治疗后mrd阳性、新诊断高危b细胞ALL的儿童和年轻人中的有效性和安全性。

该研究的主要结果是5年DFS。研究人员还将评估CAR - t细胞输注后1年内无需接受同种异体造血干细胞移植的无病患者的比例。

Maude说，CAR-T和HSCT还没有进行直接比较，这将是特别具有挑战性的。然而，CASSIOPEIA试验中儿童群体的5年DFS率约为39%，因此这些儿童复发的风险很高，Maude说。这项试验的目的是看看CAR-T是否能提高生存率，并避免使用造血干细胞移植，而造血干细胞移植通常是这些高危患者的标准治疗方法。

Maude说:“如果没有CAR - t细胞治疗的选择，大多数患者将接受造血干细胞移植。”

她补充说，避免儿童接受造血干细胞移植的能力是有吸引力的。

ALL的造血干细胞移植通常包括全身辐射作为治疗前的预处理，Maude说，这“对一个年轻的发展中的儿童可能有显著的长期毒性”。

BIANCA试验(NCT03610724)正在评估CAR - t细胞治疗对高危复发或难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤儿童的治疗效果，这些儿童在传统的挽救性化疗后存活率和总体缓解率较低。

该开放标签、多中心2期试验旨在确定tisagenlecucel在复发或难治性b细胞NHL儿童和年轻人中的安全性和有效性。

ORR是研究的主要结果，次要结果包括OS、PFS、应答持续时间、接受HSCT的参与者百分比和安全性。

“这是一个很有前途的方法，”Rouce说。“这是吸引给单剂治疗可能会有一些直接副作用但允许病人相对正常的生活——一个相对正常的免疫系统,而不是许多课程化疗在2 - 3年时间内,在这个病人的人口是正常的。”

青少年的适应力

与CAR - t细胞治疗儿童恶性肿瘤相关的一个有前途的研究领域包括将其作为儿童早期治疗的一线，如CASSIOPEIA试验中正在评估的治疗。对于被认为是疾病复发高风险的年轻患者尤其如此。

尽管细胞疗法的短期效果已知，长期效果未知，但专家认为CAR-T是一种毒性更小、更方便的替代疗法，而其他多种疗法可能对生活质量产生长期不利影响。

加德纳说，接受过多种治疗的家庭告诉她，CAR - t细胞治疗过程要容易得多。她说，大多数接受CAR - t细胞治疗的患者都会经历不良事件，如神经毒性或细胞因子释放综合征(CRS)，但这些影响是可控的，通常从轻微到中度不等。

“我们仍然不知道CAR-T的长期毒性，但[它们]可能远低于标准疗法，”Gardner说细胞疗法的下一个．

她说，CAR - t细胞疗法的副作用更短，范围更窄，这使它“比典型疗法更安全”。

Rouce说，儿童在接受CAR - t细胞治疗时，与成人一样频繁地经历CRS和神经毒性，特别是那些对治疗有强烈反应的人，因为身体释放了更多的细胞因子。然而，她说，尽管有复发或难治性疾病，并接受了许多以前的治疗，儿童在CAR - t细胞治疗后通常保持了强大的器官功能。

“他们的器官是有弹性的，”Rouce说细胞疗法的下一个．“许多儿科患者在接受CAR - T细胞后实际上更容易管理，因为他们通常缺乏成人可能患有的并发症的数量。”

与CAR - T细胞相关的毒性并不是有限的，Brown说。他补充说，尽管他希望看到毒性较小的细胞疗法的发展，但那些目前可用的疗法要优于标准疗法。

布朗说:“对于复发或难治性疾病的患者，与包括化疗在内的传统疗法相比，像CAR-T这样的免疫疗法在安全性和耐受性方面都有优势。细胞疗法的下一个．“我对CAR-T进入前期治疗领域的潜力感到兴奋，这将取代目前具有更大毒性作用的疗法。”

虽然CAR - T细胞治疗作为早期的治疗方法不是目前的最佳实践，一些临床试验正在探索这种可能性，Brown说。

例如，NCI赞助的一项试验(NCT02315612)正在评估cd22导向的CAR - t细胞疗法作为二线治疗复发或难治性b细胞恶性肿瘤的儿童和年轻人。

Maude说，对于较年轻的患者，CAR - T细胞似乎没有比传统疗法带来额外的风险。

她说:“我们知道我们提供的多药物化疗有许多长期的毒性，而且对于高危患者，骨髓移植也有额外的毒性。”“CAR - t细胞疗法的副作用似乎比其他疗法的累积副作用要少。”

目前尚不确定的是，CAR -t细胞治疗对儿童可能产生的长期不良影响。

她说:“CAR - t细胞疗法仍处于相对初级阶段。细胞疗法的下一个．“我们还不知道25年或30年后是否会有相关的毒性。”

Maude指出，随着接受CAR -t细胞治疗的患者寿命延长，慢性b细胞发育不全可能产生长期影响。

莫德说:“CAR-T的作用有望不断发展。”“随着我们继续研究，特别是对高危人群的研究，我希望我们将看到作为早期治疗线的作用扩大，有可能改善结果，减少治疗的数量，并限制与治疗相关的毒性。”

• 更多信息:
• 帕特里克·布朗博士可致电pbrown2@jhmi.edu．
• 丽贝卡·a·加德纳医学博士可致电rebecca.gardner@seattlechildrens.org．
• Shannon L. Maude，医学博士，可致电maude@chop.edu．
• Rayne H. Rouce博士，可致电rouce@bcm.edu．