HCV:进化的终结，社会科学的开始

1989年，我有幸成为一个相对较小的多中心小组的一员，他们向新英格兰医学杂志非甲、非乙型肝炎这篇论文的重点是干扰素的使用，在我们准备发表研究的最后阶段，血清检测显示几乎所有的研究患者都有新描述的丙型肝炎病毒。

我们的论文，连同NIH关于同一主题的报告，成为了该领域的里程碑式的论文新英格兰医学杂志标题从“非a、非b论文”改为“丙型肝炎论文”。

每个人都知道微薄的干扰素治疗的结果是如何在那些日子(和我们学到了更晚PCR技术在1990年代早期,我们治疗更小比例的患者比持续响应率定义为ALT正常化建议),但新病毒的知识和一个潜在的治疗的承诺。

差异化新病毒

随着α -2b干扰素的批准，关于干扰素治疗的新知识雪崩，我们了解了更多关于HCV基因型的区分，以及不同HCV基因型之间不同的应答率。

当我们开始以不同的方式检查它们时，识别基因型1是用干扰素的最强类型的固化，后来我们意识到基因型2具有最高的反应率和基因型3略低。（历史上，这是讽刺意味的是，基因型3成为与直接作用抗病毒药人治疗的最难的菌株。）

我们了解了对温干扰素的反应预测因子，如高病毒载荷或低病毒载量。我们了解到 - 至少具有标准的干扰素治疗 - 与HIV和HCV一起携带的患者难以治愈HCV。我们了解到，非洲裔美国人难以治愈。也明确的是，我们的最佳患者 - 具有肝硬化的人 - 最难治愈。

我们并不一定明白这些协会的原因。

干扰素,利巴韦林

干扰素α -2b是第一个被批准的干扰素，几年后是干扰素α -2a，在干扰素α蛋白的166个氨基酸中除了一个氨基酸外，它是一个相同的分子。然而，另一种干扰素，共识干扰素，代表了一种在分子的166个氨基位置上包含最常见氨基酸残基的蛋白质，也被批准了，包括先前的无应答者。

1998年，利巴韦林被批准作为干扰素的辅助药物。尽管作为一种独立的药物，它的抗病毒效果很弱，而且至今仍有关于其作用机制的争议，但它对干扰素的持续反应率增加了一倍多，这大约5年来一直是通过病毒学而不是生物化学来评估的。这种反应的改善适用于所有基因型，尽管在治愈率方面，基因型1患者仍然落后于其他患者。接下来，干扰素的聚乙二醇化被引入，并允许每周一次的剂量与更多水平的药物暴露皮下注射。聚乙二醇干扰素单药治疗的持续反应率略高于标准α干扰素单药治疗。更重要的是，21世纪初的论文表明聚乙二醇干扰素和利巴韦林将成为治疗的新标准。持续反应率比使用标准干扰素和利巴韦林高8%至10%。正是在这个时候，治疗基因1型患者的时间比治疗基因2型或3型患者的时间更长这一原则变得根深蒂固。

我们进入了一个漫长的“改良”时代，直到2011年，我们发表了似乎无数关于聚醚干扰素和利巴韦林在亚人群中的应用的研究——非洲裔美国人，肝硬化，HIV合并感染，肾功能衰竭，其他的，但是在不同的亚群中有相同的反应梯度和之前使用干扰素时一样。最值得注意的是，病毒基因型和病毒载量仍然是一个因素。我们了解了无效的“停止规则”，以及用反应参数改变治疗时间的概念。一些研究评估了将“反应迟缓”的治疗延长到艰苦的72周。

许多学术生涯通过对干扰素或聚乙二醇干扰素和利巴韦林在不同HCV人群中的治疗相关主题的研究而得到加强。从市场的角度来看，这两种聚乙二醇干扰素之间出现了激烈的竞争，在2009年发表的一项名为“IDEAL”的研究中达到了顶峰，该研究比较了这两种干扰素在基因1型患者中表现出相似的SVR率;聚乙二醇干扰素α -2a(平剂量，而不是基于体重的剂量)产生了更高的治疗应答率，但也有更高的复发率。两种聚乙二醇干扰素仍然普遍使用，但聚乙二醇干扰素α -2a最终占主导地位，特别是当聚乙二醇干扰素开始与研究中的DAA药物联合使用时。

干扰素时代的终结

到2010-11，它没有特别的愿景权，感知干扰素的时代开始绘制近距离。在2005年至2010年期间，我们在两种早期蛋白酶抑制剂上看到了研究成熟，以及在本课程和其他课程中开发其他DAA的努力开始。这些蛋白酶抑制剂是病毒复制的非常有效的抑制剂，并且相2试验表明基因型1中的持续响应率明显较高，这些蛋白酶抑制剂在与Peg选干线和利巴韦林组合时开发出这些蛋白酶抑制剂。

2011年，incvek (telaprevir, Vertex Pharmaceuticals)和Victrelis (boceprevir, Merck)在经过3期临床试验后获得批准，达到了一个新的里程碑，用于聚乙二醇干扰素和利巴韦林。可以理解的是，由于对基因1型患者的疗效增加，这些批准被誉为一个巨大的进步。不幸的是，他们增加了干扰素和利巴韦林已经相当严重的毒性，以更明显贫血的血红蛋白减少的形式出现，这已经是聚乙二醇干扰素和利巴韦林的一个问题。虽然我们尝试使用促红细胞生成素，但在其他患者如肾病患者中出现血栓事件的报告，最终使我们不愿使用这些药物。

我们仍然不顾一切地想要远离干扰素，2010年和2011年的演讲和出版物培养了我们的希望。其中之一是INFORM试验，这是第一个在不同类别中使用两种口服直接抗病毒药物的研究，即蛋白酶抑制剂danoprevir和核苷酸聚合酶抑制剂mericitabine。该研究清楚地表明，概念上的证据表明，在最初的28天内，病毒复制有非常有效的减少，但当停止用药时，病毒总是会回到基线或类似的基线水平。

治疗中的新革命

直到2011年发表的第一次试验，我们才建立了治愈的概念证明，之前在会议上的陈述表明，通过使用不同种类的抗病毒药物的组合，在没有干扰素的情况下确实可以治愈患者。

电子研究评估了该类中的早期药物的核苷酸聚合酶抑制剂，与利巴韦林组合使用了该类索菲布尔（Gilead Sciences）。这是一项研究以及所有遵循的一切，奠定了Sofosbuvir的基础，成为自己的权利，其效力和抵抗障碍的效力和高障碍。即使没有其他两类组合，它也会治愈10个基因型中的10例和3名患者。

我清楚地记得这位杰出的临床研究者的演讲Ed Gane, MBChB, MD, FRACP, MNZM，导致了AASLD肝脏会议上出现了4个空房间。许多人还记得他们在找座位时的挣扎(那些试图坐在地板上的人被弹出)，当人们第一次听到患者被容易耐受的口服抗病毒药物永久治愈时，全场一片寂静。

与此同时，我们看到了一项研究的结果安娜·洛克等人，随后也发表在新英格兰医学杂志该研究显示，4名基因1型患者已经通过蛋白酶抑制剂asunaprevir和NS5A一级抑制剂daclatasvir的联合治疗治愈。我们知道我们进入了一个新时代。

在接下来的几年里，不断出现了更大规模的概念验证研究，包括使用daclatasvir和sofosbuvir进行的更大规模的研究，在基因型1至3的人群中实现持续病毒学应答的比例非常高。另一个侧重于帕利他韦(蛋白酶抑制剂)/利托那韦、ombitasvir (NS5A抑制剂)和达沙布韦(非核苷酸聚合酶抑制剂)联合使用的项目;艾伯维(AbbVie)还表示，我们将实现SVR率的巨大飞跃，达到90%或以上，而不像许多人预测的那样，需要数年时间才能实现有效性的逐步提高。

2013年底，我们见证了sofosbuvir与利巴韦林联合用于基因型2和3，以及peg-干扰素/利巴韦林/sofosbuvir用于所有基因型，包括基因型1。具有讽刺意味的是，这是最短的持续时间，12周，也是迄今为止最有效的peg-干扰素方案(SVR 90%)，但在临床使用中寿命很短。几乎同时，simeprevir，一种蛋白酶抑制剂，至少与telaprevir和boceprevir一样有效，且耐受性更好，也与聚乙二醇干扰素和利巴韦林一起被批准用于基因1型。然而，在2014年的大部分时间里，simeprevir的主要影响是其超适应症使用，根据2期COSMOS试验显示SVR率超过90%，simeprevir与sofosbuvir联合用于基因1型的使用频率令人满意，但也令人惊讶。2014年底，我们获得了Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir, Gilead Sciences)和Viekira Pak (paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir, AbbVie)的批准，随后在2016年初获得了grazoprevir和elbasvir (Merck)基因型1和4的批准。截至2016年年中，首个获批适用于所有基因型的DAA方案——sofosbuvir和NS5A抑制剂velpatasvir(吉利德科学)被引入，已证明对失代偿性肝硬化和HIV-HCV合并感染患者以及“标准人群”有效。干扰素的使用迅速消失，巩固了HCV治疗的演变，作为一个伟大的治疗进展在医学近代。

截至2017年中期，在首个获批用于HCV的DAA疗法获批不到几年之后，我们又有了两个泛基因型的方案——glecaprevir/pibrentasvir (AbbVie)，以及一个获批用于所有基因型DAA失败的方案——sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Gilead Sciences)。

历史的终结?

我们是否已经达到了HCV治疗进化的“历史终结”，现在我们有高达99%的有效方案，有一个补救方案可以治愈DAA方案96%的失败?

今天，当我们第一次遇到一个丙型肝炎患者时，当你把所有治疗和再治疗的选择结合起来时，只有大约千分之一的机会，这个患者不能被我们现有的全部治疗方案治愈。当然，我们希望挽救每一位患有慢性丙型肝炎的患者，但我们能投入何种水平的资源来开发新方案?

肝病学家在他们自己之间争论是否缩短治疗本身即使没有提高治愈率将是一个重要的进步。包括我在内的许多人都认为，像我们现在这样的8到12周的养生法很少会导致依从性问题，至少在发达国家是这样。尽管在发展中国家充分利用DAA疗法的潜力的策略可能是必要的，但许多美国和欧洲的肝病学家认为我们已经达到了目标。然而，就在2018年11月的AASLD会议上，我们看到了与正在使用的病毒蛋白抑制剂相同类别的新病毒蛋白抑制剂的数据展示;这些发展计划的目标主要集中在进一步缩短治疗时间。

尽管如此，当你看国际和国家会议的摘要以及最近的出版物时，重点已经转移到诊断和治疗HCV的“社会科学”和药物经济学上。

研究人员正在探索改进对感染者的识别，特别是在悲剧性的阿片类药物流行导致年轻人中迅速蔓延的HCV流行期间。也有兴趣将出生队列筛查作为标准的建议转变为成人的普遍筛查迈克尔·s·萨格医学博士在他的对手编辑的地址编辑。

这种辩论将继续，但我们已经完全接受了哲学和医学从大多数治疗方的极端不情愿，以治疗干扰素时代的活跃吸毒者以普遍接受，即使正在积极使用毒品或获得患者理想地应对涉及与成瘾药物专家的合作甚至甚至扮演的主要作用的替代疗法。有的是，可以肯定的是，这种人口中的案例，但它们是可接受的。通过治疗这些患者，我们不仅帮助大多数有活跃的药物使用问题的人都会治愈这种潜在的致命病毒，但您也保护了他们未来可能接触的所有人。

最后，没有提及移植领域的非凡发展，这篇文章将不完整，通过普遍实施曾经是将HCV阳性器官移植到许多器官的HCV阴性接受者进行曾经不可想而行的实践，以改善进入，包括不仅仅是肝脏和肾脏移植但也是心脏和肺移植手术。近乎普遍能够治愈患者的移植后，即使在免疫抑制面前也是对HCV治疗革命的深刻雄辩的证词。

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披露：Jacobson报告Abbvie的咨询，Bristol-Myers Squibb，Gilead，拦截，詹森，默克，诺沃·诺德斯森和徒步旅行;从大会，Bristol-Myers Squibb，Enanta，Gilead，Janssen和Merck获得授予或研究支持。