DAAs改变了儿童HCV治疗的前景

从2013年到2016年，美国估计有240万成年人目前感染了丙型肝炎病毒。一项研究发表在美国公共卫生杂志报告说，2004年至2014年，由于类阿片流行，感染率增加了两倍以上。

尽管只有大约5%的丙型肝炎妇女所生婴儿会感染丙型肝炎，但全世界已有1100万儿童感染了丙型肝炎，其中包括500万年龄在19岁以下的活动性丙型肝炎患者。根据美国传染病协会和美国肝病研究协会的数据，这些儿童中有25% - 50%在3岁时可自行清除HCV感染。剩下的人会发展成慢性感染，可能导致肝硬化和肝癌。

2016年，世卫组织宣布了到2030年消除病毒性肝炎的全球目标。治疗和治愈儿童和青少年仍然是实现这一目标的关键部分。从历史上看，这一人群的治疗选择有限。直接作用抗病毒药物(DAAs)于2013年首次被批准用于成人。随后的DAA批准用于3岁的儿童和大量的临床试验，为下一代人“治愈”HCV感染点燃了希望。

“我们治疗和治愈的病人越多，我们就越接近这个目标，”菲利普•罗森塔尔医学博士加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的儿科和外科教授、儿科肝脏病学主任在接受采访时说。

儿童传染病与专家讨论了最新批准的药物，它们将如何改变对患有HCV的儿童的照顾，以及这将如何影响未来10年的消除工作。

以前的护理标准

从历史上看，许多患有HCV的儿童以前都是用聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗的。2011年参与联合用药临床试验的3至18岁儿童与成人相比，使用该药的成功率更高。

Kathleen B. Schwarz博士，约翰霍普金斯大学医学院儿科荣誉教授和加州大学圣地亚哥分校医学院副医师文凭，及其同事报道，53%的儿童在停止治疗至少24周后检测不到HCV RNA。

“我们可能不能完全忘记,联合治疗的疗效而言,消除世界各地的儿童丙型肝炎,因为间隙率试验和其他人则高达80%,尤其是儿童与基因型非1 600000年低病毒载量,”施瓦兹说。

然而，这种联合治疗导致了严重的副作用。一项发表在医学研究发现，72.8%接受治疗的儿童出现恶心和/或厌食症，62.4%有流感样症状。其他不良事件包括神经精神方面的副作用，如注意力不集中、抑郁、易怒和失眠(44.9%)和贫血(18%)。

梁振英，医学博士，FAASLD，贝勒医学院(Baylor College of Medicine)儿科副教授、德克萨斯儿童医院(Texas Children’s Hospital)儿科肝病和肝脏移植医学主任儿童传染病许多患有HCV的儿童和青少年不能耐受聚乙二醇干扰素和利巴韦林，这影响了依从性。

他说:“长期以来，医生们一直在寻求一种完全口服、耐受性良好、易于使用且副作用最小的丙肝治疗方法。”

自2013年Sovaldi (sofosbuvir, Gilead Sciences)和现已停产的Olysio (simeprevir, Janssen Pharmaceuticals)获批以来，每年至少有一个DAA获得批准，直到2017年。这些药物包括Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir，吉利德科学)和Mavyret (glecaprevir/pibrentasvir，艾伯维制药)。

尽管有许多可供成人使用的药物，但青少年药物的首次批准是在2017年，首先是sofosbuvir用于12岁或以上青少年的基因型2和3,ledipasvir/sofosbuvir用于基因型1、4、5和6。今年早些时候，FDA批准了glecaprevir/pibrentasvir用于相同年龄组。2019年，ledipasvir/sofosbuvir和sofosbuvir/利巴韦林被批准用于3岁及以上儿童。

Schwarz说，DAAs高达84000美元的价格阻止了这些年龄组的许多儿童和青少年在获得批准之前接受标签外的药物，所以那些不能接受DAAs或参加临床试验的人在个案基础上接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林。施瓦茨说，目前美国批准的DAAs每疗程的费用约为2万美元。

一个治疗的新时代

今年，几项研究的结果发表在肝脏病学包括一项2期、多中心、开放标签研究，评估sofosbuvir联合利巴韦林(ribavirin)在3 - 11岁2或3型HCV儿童中的安全性和有效性。罗森塔尔是这项研究的主要作者，他和同事们评估了这种治疗方案的安全性和有效性，在基因2型患者中使用12周，在基因3型患者中使用24周。

在纳入研究的54名儿童中，除一人外，其余均在治疗结束后12周获得持续病毒学应答(SVR12)。4岁儿童未达到SVR12, 3天后因药物味道不佳而停止治疗。6岁或6岁以上的参与者最常发生的不良事件包括呕吐(32%)和头痛(29%)，而3至5岁的患者最常报告呕吐(46%)和腹泻(39%)。

今年，Schwarz和同事也发表了一项关于ledipasvir/sofosbuvir在3至5岁儿童中的安全性和有效性的第二阶段多中心开放标签研究。参与者以颗粒形式接受基于体重的药物剂量，持续12周。所有34例纳入研究的儿童均为基因型1或4的慢性HCV感染。

几乎所有参与者(97%)都达到了SVR12。同样，一名没有完成治疗的儿童在5天后因为药物的味道而停止使用。虽然没有儿童经历严重的不良事件，但报告了一些不良事件，包括呕吐(24%)、咳嗽(21%)和发热(21%)。这项研究是FDA最近批准这种疗法的基础。

FDA最近改变了sofosbuvir、ledipasvir和sofosbuvir的适应症，包括针对3 - 12岁儿童的新剂量，扩大了对年幼的HCV儿童的选择。

Leung说，FDA批准青少年使用DAA的速度与成人相似。

“事实上，随着下一代DAA组合的出现，青少年的高效方案，包括Viekira Pak (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir与dasabuvir, AbbVie)，尽管在12岁以上基因型为1型和4型的儿童中SVR12的发生率为100%，但在美国艾伯维自愿停止使用glecaprevir/pibrentasvir。”

一些研究和试验支持DAAs在青少年中的安全性和有效性。在2017年发表的一项2期、多中心、开放标签的研究中，Rosenthal、Schwarz和同事进一步研究了ledipasvir/sofosbuvir在12至17岁感染HCV基因1型的青少年中的作用。在这项研究中，98%的参与者达到了SVR12，研究人员没有报告治疗失败。未达到SVR12的患者(n = 3)在治疗期间或治疗后随访丢失。

glecaprevir/pibrentasvir 3期DORA试验的第一部分评估了儿童和青少年患者的HCV基因型，今年该药物被批准用于12岁以上儿童的任何HCV基因型治疗。参与者接受成人方案，每天一次，持续8到16周。所有47名青少年都达到了SVR12，没有病毒学失败或复发发生。此外，研究人员报告说，没有不良事件导致停药，也没有发生严重的不良事件。

目前，在美国有14项评估HCV抗病毒药物的试验正在招募、邀请、正在进行或已完成。Leung表示，这些药物一旦获得批准并可用于儿童，将“完全改变儿童的生活轨迹”。

他说:“丙肝病毒通常是一种代际疾病，因为它是一种无声的肝病。”“很多家庭都不知道自己有这种病，但当他们有了孩子后，这种病就会遗传下去。真正改变游戏规则的是，如果我们能在儿童达到生育年龄之前治疗并治愈他们的丙型肝炎，我们就能打破这种疾病的家庭循环，消除肝硬化和肝癌的风险。”

然而,克劳德特普尔博士阿拉巴马大学伯明翰分校的儿科助理教授表示，儿童和青少年获得这些药物可能会增加他们接受病毒筛查的比率。

她说:“我认为，在筛查和诊断儿童丙肝方面，我们将更加积极，这样我们就可以更早地诊断他们。”“目前的做法是不积极筛查，这不是常规产科筛查的一部分。我认为这种情况将会改变。”

IDSA和AASLD目前建议所有围产期接触或感染HCV的儿童采取以下措施:

• 所有HCV妇女所生的儿童应在18个月时或之后进行感染检测。
• 18个月后抗-HCV检测呈阳性的婴儿应在3岁及以上时进行HCV- rna检测，以确认慢性HCV感染。
• 只要患者年龄在3岁或以上，建议使用DAAs治疗，与疾病严重程度无关。

使用障碍

最近一项对美国DAA成本和获取途径的分析称，这种药物是“历史上最昂贵的口服药物之一”。根据作者的说法，12周疗程sofosbuvir的批发价是8.4万美元，尽管生产成本在68美元到136美元之间。他们认为，在合同、回扣和折扣之后，患者可能会支付更少的费用。

尽管如此，由于保险公司和医疗补助计划(Medicaid)的要求，许多成年人(现在还有儿童)很难获得这些药物，各州和保险公司的要求各不相同。有些人可能需要肝活检或无创弹性成像，以及在同意覆盖这些DAAs之前的一定阶段的纤维化。

Rosenthal说，由于成本的原因，daa目前或将来“极不可能”用于儿科人群。在过去，他很难在青少年中获得认可。

根据罗森塔尔的说法，在孩子还小的时候治疗他们可能更有益，更划算。

罗森塔尔解释说:“我对治疗儿童的观点是，如果他们患有这种疾病，应该在尽可能小的年龄给药。”“如果这个孩子仍然患有丙型肝炎，我认为用非常有效和安全的药物治疗这个孩子没什么害处。另外，剂量更小，所以每次剂量的实际药物数量也更少。我认为这种药物对任何儿童的治疗都没有负面影响，无论他们的肝脏疾病或损伤程度如何。”

在过去，梁也经历过为他的病人获得这些药物的困难。

梁说:“不幸的是，在德克萨斯州，我们遇到了很多障碍，需要几份事先授权书，与医疗主任进行对等对话，只是为了给他们的药物已经被批准用于他们的疾病。”

罗森塔尔同意，这些要求使制定daa变得困难。

他说:“如果我们用这些药物治疗HMO中的每个人，在1个月的时间里，医院将会破产。”“所以，他们给谁能获得这种药物设置了障碍。”

然而，施瓦茨表示，如果在治疗前不需要肝脏活检，未来可能会发生处方上的转变。

“我们过去很有地盘意识，这很可笑，”她说。“在肝脏学界，我们强烈认为我们应该成为治疗者的原因之一是，我们通常必须做肝脏活检，以评估是否有疾病。有一些自发的病毒清除，特别是在干扰素的时代。干扰素是一种很糟糕的治疗方法，所以我们通常做肝脏活检来帮助我们了解疾病的程度。现在，鉴于这些药物如此有效且耐受性良好，我们大多数人认为我们不再需要肝脏活检了。”

“希望供应商”

儿童丙型肝炎病毒感染的诊断可能会给父母和照顾者带来许多问题，并影响他们的生活质量。发表在儿科护理杂志，研究人员报告说，患有HCV的家庭和儿童的基线痛苦水平表明他们的生活质量较差。此外，照顾者报告了更高水平的压力，家庭功能受损。研究人员建议，照顾者在孩子治疗期间可能需要支持，而且强化治疗对家庭单元的影响应该受到监测。

对于最初的诊断，Poole“强烈建议”家庭应咨询胃肠病学专家、肝病学家或传染病专家。她说，一旦被提及，家庭可能会从治疗方案的讨论中受益。

Leung指出，家庭和儿童的咨询应该根据孩子的年龄、家庭的意愿以及病人或家庭愿意向医生和其他人透露多少来进行个性化。

“我们确实告诉这些家庭，他们没有义务向老师或教练透露自己的诊断结果，”他说。“这种程度的披露是建立在信任的基础上的，但我们确实就使用手套和漂白剂等普遍预防措施的重要性向他们提供了建议。我们建议他们永远不要共用针头和牙刷。对于青少年，我们也提供了很多关于预防肥胖、避免饮酒和酗酒的建议，因为我们知道，在丙型肝炎的背景下，它们真的会导致严重的问题。”

罗森塔尔经常被父母问到的一个问题是，他们的孩子是否会再次被感染。他说，重要的是要强调，如果感染HCV的儿童使用静脉注射药物和从事其他使他们处于感染风险的行为，他们可能会再次感染。

施瓦茨说，在使用干扰素的时代，向家庭提供有关丙肝病毒的咨询“相当引人注目”，因为医生必须说服家长，这种痛苦的治疗的好处超过了副作用，并保护他们免受严重肝病和肝细胞癌等负面长期结果的影响。

现在，她说，由于针对青少年和儿童的DAAs的出现，医生没有必要在描述结果时大惊小怪。

施瓦茨说:“可能没有想过，我就改变了我的态度。“许多家庭已经知道成人丙型肝炎的后果。很多家庭中都有人死于丙型肝炎。现在，我们已经成为希望的传播者。我的研究协调员和我喜欢做DAA试验，因为每个家庭最后都哭了，因为他们太高兴了。这真的非常令人满意。”

减轻负担

世卫组织的全球消除肝炎目标包括将肝炎发病率从600万至1000万例降至90万例，并将每年与肝炎相关的死亡人数从140万降至50万。根据亚希尔他博士在2015年至2016年期间，只有300万例丙肝患者接受了治疗。他们写道，如果没有全球主要捐助者的承诺，用于低收入和中等收入国家肝炎控制项目的资金将继续有限。

他们写道:“消除肝炎需要强有力的财政和政治承诺、公民社会的支持以及全球制药和医疗公司的支持。”

他们说，这个问题的部分原因是，只有11%的乙肝和/或丙肝患者被诊断出来。美国疾病控制与预防中心目前建议，只有在有感染风险因素的情况下，美国孕妇才应该进行HCV筛查。美国预防服务工作组今年刚刚发布了指导草案，建议对所有18至79岁的成年人进行HCV筛查，包括孕妇。

发表在《儿科学》杂志上的一项研究表明，2006年至2014年期间，只有30%的HCV母亲所生婴儿接受了感染筛查。这些儿童中只有31%得到了良好儿童服务。

Schwarz说:“如果你不能检测到大多数儿童患有病毒性肝炎，那么你是否有可用的DAAs也没有关系。”

Poole同意，在美国，筛查是照顾HCV儿童的主要障碍，但她希望DAAs的批准可以刺激更多的筛查。

她说:“如果你不知道自己患有某种疾病，就很难去照顾它。”“事实是，这些药物现在可以获得，有希望改变对话，这样我们就能更好地筛查患者，让他们得到治疗。”

Leung说，时间不再是治疗更多DAAs儿童的限制因素。

他说:“过去，在获得成人批准后，甚至在临床试验开始之前，都会有5到8年的延迟。”“如今，儿科临床试验正在以如此快的速度进行。即使是在成人批准后的短短20个月，FDA也批准了儿科适应症。”

罗森塔尔说，为了改善对感染丙肝病毒的儿童的护理，需要对更年轻的儿童进行更多的批准，因此保险公司将不得不允许患者获得药物。

施瓦茨说，为了获得这些批准，研究人员和制造商需要把重点放在受控和非受控试验上，以便儿童有机会用安全有效的药物治愈HCV。

罗森塔尔说:“丙型肝炎直到1989年才被发现。“现在，它可以被治愈了。医学史上很少有疾病能在如此短的时间内从发现到治愈。这是一件伟大的事情。”- - -由凯瑟琳圆粒金刚石

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• 更多信息:
• 梁振英，医学博士，FAASLD，可致电dhleung@texaschildrens.org．
• 克劳德特普尔博士可通过萨凡纳·科普隆联络:skoplon@uab.edu．
• 菲利普•罗森塔尔医学博士可致电prosenth@ucsf.edu．
• Kathleen B. Schwarz博士，可致电kschwarz@jhmi.edu．

信息披露:Leung报告称，他为默克公司提供咨询，并获得艾伯维、吉利德和囊性纤维化基金会的资助和/或研究支持。普尔没有披露相关的财务信息。罗森塔尔报告称，他们得到了吉利德、艾伯维和默克的研究支持。施瓦茨报告说，咨询并接受吉利德和罗氏/基因泰克的研究资金。她还报告说，她接受了百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的研究资助，并为UpToDate提供咨询。