躲避细胞因子风暴:风湿学在COVID-19中的作用变化

随着COVID-19这一“世纪风暴”继续冲击世界各地的卫生保健系统，临床医生和研究人员正在争相了解这种病毒以及如何遏制它。这个过程并不完美;尽管有国际上的研究努力，但迄今为止的数据是压倒性的，同时也是不足的。

然而，全球研究合作揭示了与COVID-19相关的某些临床趋势，其中一些趋势表明，应对这场大流行的一个可能答案可能存在于另一场“风暴”中。一些临床医生报告说，在COVID-19最严重的病例中，出现了一种风暴性炎症模式，类似于细胞因子风暴综合征，这种现象可能发生在某些风湿性疾病中。

通常在风湿病和COVID-19环境下都是致命的，细胞因子风暴的参与为风湿学界走上抗击病毒的前线奠定了基础。

“COVID-19感染的危重患者的特征表明存在细胞因子风暴综合征，导致急性呼吸窘迫综合征和多器官失败，“韦恩·查塔姆医学博士路易斯W.HECH在伯明翰阿拉巴马大学临床免疫学和风湿病学中的风湿病学中的风湿病学Randy Q. Cron，医学博士，阿拉巴马州的儿童和伯明翰的阿拉巴马大学的，在最近的一篇社论中写道风湿病学者。

他们是第一批升起红旗的人。“事实上，据报道，在重症监护的COVID-19感染者中存在许多细胞因子风暴综合征的诊断标准。”

在各种细胞因子风暴和Covid-19之间共享的两种诊断标准是升高的铁蛋白和C反应蛋白（CRP）。那么，它应该遵循，那时，与Covid-19的前线的强度和医院应该获得这些实验室结果，对最严重的患者进行相应的患者。

没那么快——细胞因子风暴综合征是一把大伞。理解这一范畴的细微差别对于做出有效的治疗决定至关重要。

“细胞因子风暴综合征可以是主要的或遗传 - 作为家族形式 - 或者可以获得，”Theresa Wampler Muskardin医学博士，纽约大学兰贡健康中心的儿科风湿病学部门的主任告诉记者Healio风湿病。

主要的形式被称为hemophagocytic lymphohistiocytosis（HLH），次级HLH也可称为巨噬细胞激活综合征（MAS）。穆斯卡丁说：“重要的是要理解细胞因子风暴综合征存在于连续体内，而不是明确定义的独立条件。”“这就是为什么认识到它们可能如此挑战的原因。不同种类的细胞因子风暴之间可能存在如此多的重叠。“

根据这些原因，临床医生在COVID-19环境下管理可能的细胞因子风暴综合征时应该谨慎行事马克西米利安·科尼格医学博士，约翰霍普金斯大学医学院的风湿病学部门。

科尼格在接受采访时说:“理想情况下，这种严重形式的COVID-19患者应该作为正在进行的随机、对照临床试验的一部分进行治疗，这将最终让我们确定最合适的治疗方法，以及何时应用它们。”“严重COVID-19中的许多细胞因子反应与我们在HLH或MAS中看到的类似。但这些疾病是否相同或根本不同于COVID-19中的细胞因子风暴综合征，我们仍然不知道。“

他补充说:“重要的是，我们要小心，不要过度简化，不要把我们在COVID-19中看到的东西贴上HLH或MAS的标签。”“风险在于，临床医生可能会随意应用可能不会直接转化为严重COVID-19患者的知识。”

尽管存在这些担忧，但早期病例系列数据显示，风湿病医学设备中的某些药物——包括那些影响IL-1、IL-6和JAK/信号传感器和转录激活因子(STAT)途径的药物——已经显示COVID-19患者的疗效疑似细胞因子风暴综合征这些发现是否能在随机对照试验中得到证实还有待观察。

与之交谈的专家Healio风湿病学密切关注这些数据，并希望与前线人员分享他们对风暴的了解。目标不是治愈或根除COVID-19，而是减轻这一受影响最严重群体的死亡人数。但在此之前，对细胞因子风暴综合征进行更深入的研究至关重要。

了解暴风雨

“细胞因子风暴的定义是发烧时新出现的高铁蛋白血症，”约瑟夫•Carcillo医学博士匹兹堡大学医学院危重护理医学和儿科副教授。Healio风湿病学在面试中。“直到最近，只有在低温下检查铁蛋白水平以诊断缺铁性贫血;然而，我们现在知道非常高铁蛋白水平的新发起反映了巨噬细胞激活。“

新的铁蛋白水平高于500 ng/mL与巨噬细胞激活有关，而高于1000 ng/mL则与死亡有关。“死亡风险在1000人、3000人和10000人以上逐步增加，”Carcillo说。“当激活恶化时，包括肝脏在内的某些器官系统，如网状内皮系统，也会参与进来，导致肝胆功能障碍，ALT和胆红素升高，血管损伤，导致血管内凝血播散和d -二聚体升高。”

细胞因子风暴综合征的其他诊断标准包括淋巴细胞，延长的凝血酶原时间，升高的乳酸脱氢酶（LDH），升高的IL-6和升高的可溶性CD25。

它也被证明MAS是最常见的在狼疮或系统性青少年特发性关节炎(sJIA/Still氏病)，根据Muskardin。虽然COVID-19在很大程度上使青少年患者免受严重急性疾病的影响，但Muskardin强调了这一点，原因是:“风湿病学家警惕细胞因子风暴的迹象，因为它可能发生在我们的一些患者身上，如果不治疗，患者可能很快死亡。我们接受的训练是识别综合症并迅速进行干预。”她说。

另外一点是，细胞因子风暴综合征可能有不同的起始途径，这取决于它是否是遗传和/或病毒诱导的。Muskardin说:“我们知道，这些途径最终导致细胞毒性功能障碍，T细胞、NK细胞和巨噬细胞被招募，并产生过度的炎症反应。”

这种炎症反应让治疗COVID-19的临床医生意识到，他们看到的实际上是细胞因子风暴综合征。但理解HLH或MAS的终点和与covid相关的风暴的开始则完全是另一回事。

将知识应用于COVID-19

“当我观察这些COVID-19患者时，我看到的是，他们病了很长一段时间，而就在他们应该好转的时候，他们突然变得更糟，”迈克尔·b·乔丹医学博士辛辛那提大学骨髓移植和免疫缺陷部门和免疫生物学部门的一名成员说Healio风湿病。“这种延迟综合症表明要么是继发性细菌感染，要么是免疫介导的病理。”

乔丹表示，在这类COVID-19患者中，几乎没有证据表明继发性感染，这表明细胞因子风暴是罪魁祸首。

根据Cron的说法，重要的是要理解，临床医生在病毒感染和细胞因子风暴综合征之间的联系是有背景的。“我们有相似的想法十年前与埃博拉疫情爆发这也可以在一些患登革热的患者身上看到。”“医生们长期以来一直试图针对这些患者体内的细胞因子风暴，所以，这并不是一个太疯狂的想法。我们已经适应了。”

COVID-19的临床总结和病例报告证实了这些假设。查塔姆说:“有证据表明，COVID-19中的铁蛋白水平升高，尽管它们不像其他类型的细胞因子风暴综合征中那样高得惊人。”“凝血病也相当普遍，尽管它比我们在狼疮或斯蒂尔氏病中看到的要多很多。”

考虑到这一点，克龙为ICU的同事们提供了一些实用的建议。“如果你有一名COVID-19患者出现高热和呼吸窘迫，铁蛋白和/或CRP升高可能被用作替代决策标准，以确定患者是否有细胞因子风暴综合症,”他说。“除此之外，简单的周转实验室，如全血细胞计数，也可以帮助确认这种情况正在发生。”

科尼格说，除了淋巴细胞减少或血小板减少，铁蛋白、肝酶和许多细胞因子升高也见于COVID-19，类似于其他细胞因子风暴综合征。他还指出，d -二聚体可以深度升高，可能反映了COVID-19的炎症和凝血功能的程度。

作为一名儿科风湿病专家，约旦在HLH和MAS的风暴方面有重要经验。但即使是他也会谨慎地将这一知识应用于COVID-19。他说:“当然，我看到的情况和病毒发生的情况有一些相似之处，比如高铁蛋白或AST升高。”“但我的总体解释是，这些患者中很少有人能够充分满足HLH或MAS的诊断标准。我们需要确定我们在应对什么。”

科尼格补充说，重症监护室的工作人员应该注意所有这些信息——类似的和不同的——因为一个关键原因:“这些信号可能与死亡率唯一相关，”他说。

干预的时机

如果ICU医生还需要考虑另一个因素，那就是在疑似细胞因子风暴综合征的情况下，何时进行干预。柯尼格说:“我们从中国的出版物中知道，死于严重COVID-19的人早期表现出d -二聚体和肌钙蛋白的变化。”“它们会在出现症状的一两天内发生分化:这是早期识别患者风险的机会之窗。”

Carcillo提供了支持早期干预的数据。他说:“根据周及其同事发表的一篇论文中的临床病程表，第1天出现发热，第10天出现败血症，第12天因急性呼吸窘迫综合征住进ICU，第19天死亡。”“非幸存者在第14天也出现了继发性细菌感染。”

值得注意的是，根据Carcillo的数据，在该数据集中，第4天和第7天高铁蛋白血症在败血症发生和ICU入院之前很久就预示了无生存期。“这一观察为研究在高铁蛋白血症患者COVID-19疾病的第4至第7天使用逆转巨噬细胞激活和细胞因子风暴综合征的疗法是否可以减少病情进展到需要重症监护室护理提供了机会。”

Cron和Muskardin都是Cron和Muskardin，在ICU入学之前的干预是本质的。“使用免疫调节的主要目标理想情况下，COVID-19可以防止重症监护的需要．然而，这种治疗不应用于不太可能进入严重疾病的患者，“Muskardin说。“如果他们没有中度至严重症状，我们就会告诉大多数人待在家里。因此，如果患者感到恶心，则在入院后尽早考虑他们是否已知严重疾病或其他迹象的危险因素以获得免疫调节治疗。这是干预可以产生差异的时候。“

对于Cron，避免插管应该是主要目标。“我建议在医院入院的前24小时内采取适当的实验室并采取行动，”他说。“减少被ICU承认的患者的数量将具有许多福利，包括减少在前线上所需的医疗工作人员的数量。”

虽然柯尼格赞同这种策略，但他认为，要验证早期干预方法，还有很多工作要做。“在来自中国的研究中，在最终死亡的患者中，继发性感染和败血症的比例非常高，”他说。“如果我们早期用一种半衰期为几天甚至几周的药物对患者进行免疫抑制，你可能会增加他们死于感染的风险。”

令人欣慰的是，根据Gianfrancesco及其同事的发现，并非所有长期服用免疫抑制药物的患者——例如风湿病患者或炎症性肠病-在发展COVID-19时，结果很差。

生死攸关的选择

尽管他相信及早和迅速的行动，克龙承认，临床医生在管理这些病人时面临着无数的困境。第一:请客或等待。

他说:“没有人想看着病人什么都不做地死去。”“但是，当然，我们也不想虐待和伤害病人。这就提出了一个难题我们是否等临床试验出现,显示——最终——药物安全性和有效性的il - 1、il - 6通路,或者我们是否看实时新兴的坊间证据,并试着把他们尽我们所能。我不羡慕我们在重灾区的同事，他们每天都要做出这样的选择。”

尽管有这些保留意见，克龙认为一种趋势正在显现。他说:“这些医生不是在等待。”“这是一个前所未有的时代。人死亡。我们不应该只是尝试我们头脑中随便蹦出的任何想法，但如果这个想法是有理由的——我相信我将要讨论的治疗是有理由的——我们应该意识到它。”

根据Cron的说法，临床医生面临的其他窘境涉及治疗病毒或细胞因子风暴的选择。“一些这些药剂如IFN或JAK /统计抑制剂，可能是治疗细胞因子的风暴，但使得更加难以清除病毒，”他说。“你可能不得不选择一个不清楚病毒的治疗，但减少细胞因子风暴，因此患者不会死亡。你可能需要做出这个选择。“

柯尼格解释了为什么这个选择如此困难的一个原因。他说:“我们没有数据表明何时在不干扰抗病毒免疫反应和抑制细胞因子风暴之间取得平衡。”“我们处理的是完全不同的问题，所以我们是在实时学习。”

治疗的选择

如果说有什么好消息的话，那就是研究界正在全力调查在COVID-19中显示出一些疗效的药物。Carcillo梳理了ClinicalTrials.gov网站，统计了11项调查IL-6抑制剂的研究，16项研究针对羟氯喹，5项研究针对类固醇，各1项研究针对非甾体抗炎药、IL-1抑制剂、IFN-gamma抑制剂和COVID-19领域的JAK/STAT途径。

Carcillo说:“不太可能有灵丹妙药，但很可能会根据疾病的时间、宿主反应和潜在的宿主慢性疾病，使用这些疗法的组合。”

根据已经出现的发现，两组涉及tocilizumab (Actemra, Genentech)的数据最初引起了风湿病学家的注意。

许和他的同事们在一组20名受COVID-19严重影响的患者中，评估了作为常规治疗的额外组成部分的托西珠单抗的有效性。结果显示，所有患者的发烧和其他症状都有所改善，20名患者中有15人的氧气摄入量减少，1人根本不需要氧气。

52.6%的患者在治疗5天后，Tocilizumab与淋巴细胞恢复正常有关，84.2%的队列报告CRP显著下降。由于报告的不良反应极小，且90.5%的队列患者在13.5天后出院，研究人员认为tocilizumab可能被定位为最严重影响患者的潜在治疗选择。

同样，罗和他的同事报告了一系列的病例中国15例covid -19相关细胞因子风暴患者．其中8例患者同时接受了托西珠单抗和甲基强的松龙的治疗，5例患者在住院期间接受了2次或更多的托西珠单抗治疗。接受单剂量tocilizumab治疗的四名患者中有三名死亡，而一名患者存活，但CRP未能恢复到正常范围。在10例有反应的患者中，在最初的峰值后，托西珠单抗最终降低了IL-6。

“在早期，这些是我们必须处理的唯一数据集，”科尼格说。

尽管研究结果令人鼓舞，但包括查塔姆在内的许多专家提出的一个明显问题是，这些数据集是病例系列，而不是随机对照试验。他还提出了IL-6方法的另一个问题。“有时会有严重的肝损伤，”他说。

在IL-1途径方面，Monteagudo和同事对5例MAS患者进行了回顾性分析，这些患者接受了持续静脉滴注anakinra (Kineret, SOBI)高达2400 mg/天的治疗。结果显示5例患者中有4例出现血清学和临床反应。研究人员建议，对于出现细胞因子风暴症状的COVID-19患者，应该考虑这种方法。

查塔姆描述了关于阿纳基拉的似乎是直截了当的共识。查塔姆说:“它的安全性非常好。”“此外，它的半衰期很短，所以即使它不起作用，也会很快从系统中清除。”

Muskardin建议，Anakinra面临的关键挑战与安全或潜在的疗效无关。“然而，尽管在管理细胞因子风暴综合征MAS中，但在细胞因子风暴综合征中没有FDA批准的用于在细胞因子风暴综合征中使用这种药物。如果不熟悉这种特殊的生物学使用的医生，那么它对不熟悉这种特殊的生物学的临床审判的一部分，这对医生来说感觉太大了。“

关于阿纳基拉的消息正在传出，但很慢。保险覆盖仍然是一个问题，而且由于缺乏临床试验，患者几乎不可能通过注册研究来获得这种药物。

所有这些都让与之交谈的专家感到沮丧Healio风湿病。越来越多的证据表明，细胞因子风暴综合征正在杀死这些患者，越来越多的证据表明，风湿病领域的药物可以减轻这些死亡，但这个消息还没有公布。

一个被忽视的资源

据据乔丹称，如果将更广泛的医学界与Covid-19联系到Covid-19的区域，那么据乔丹称，它是HLH和MAS的遗传背景。“HLH通常是遗传的，”他说。“它可追溯到T细胞的细胞毒性功能。”

对HLH和MAS的基因研究的深入，可以为了解可能存在于经历细胞因子风暴的COVID-19患者子集中的免疫缺陷途径提供见解。乔丹说:“在HLH患者和sJIA的MAS患者中发现了家族基因。”“一些患者有双等位基因突变，另一些患者有单等位基因突变，这些突变可能在COVID-19的不同环境中发生，也可能不会发生。这些信息可能很有价值。”

Muskardin坚持认为熟悉细胞因子风暴综合征是COVID-19期间拯救生命的关键。她说:“我预先与同事们谈论了这一点，因为我预计我们可能会被要求就细胞因子风暴的管理或COVID-19中生物制剂的使用进行咨询，并提供了我在管理细胞因子风暴综合征患者以及使用IL-6和IL-1抑制剂方面的专业知识。”也许可以理解，在大流行期间，风湿病学家并不是第一个或第二个被召集的专家。然而，作为一个拥有相关专业知识并希望尽我们所能帮助这项工作的相对较小的服务提供者群体，我们没有得到充分利用。”

Muskardin认为，这不应该阻止风湿病学界采取行动。她说:“我们需要加入到设计方案的人群中，帮助管理这部分COVID-19患者。”“我们可以提供有价值的信息。虽然主动提出建议通常是不明智的，但在这种情况下，人们可能没有意识到他们应该问我们，对病人的关心应该超过任何其他可能的原因。”

• 参考：
• Cron RQ, Chatham WW。不要忘记宿主:COVID-19细胞因子风暴。风湿病学家。可以在:https://www.the-rheumatolargict.org/article/dont-forget-the-host-covid-19-cytokine-storm/．2020年3月16日发布。2020年5月11日生效。
• 蒋卫东等。ann Rheum dis。doi: 10.1136 / annrheumdis 2020; 2020 - 217871。
• 罗平等。J地中海。2020年,doi: 10.1002 / jmv.25801。
• Monteagudo LA等。ACR Rheumatol开放。2020年,doi: 10.1002 / acr2.11135。
• Muskardin保护大浪湾。ACR Rheumatol开放。2020; DOI：10.1002 / ACR2.11140。
• 徐，X.等。Chinaxiv。2020; DOI：Chinaxiv：202003.00026。
• 周峰，等。柳叶刀。2020;doi: 10.1016 / s0140 - 6736(20) 30566 - 3。

• 更多信息:
• 约瑟夫•Carcillo医学博士可致电4401 Penn Ave.， Pittsburgh, PA 15224;电子邮件:carcilloja@ccm.upmc.edu．
• 韦恩·查塔姆医学博士可以达到Fot 858,1720 2nd Ave.，南伯明翰，Al 35294-3408;电子邮件:bshep@uab.edu．
• Randy Q. Cron，医学博士，可致电1825大学大道。，谢尔比大厦，306 UAB Birmingham, AL 35294;电子邮件:bshep@uab.edu．
• 迈克尔·b·乔丹医学博士可达240 Albert Sabin Way, ML 7038 Cincinnati, OH 45229-3039;电子邮件:michael.jordan@cchmc.org．
• 马克西米利安·科尼格医学博士，可致电5200 Eastern Ave.， Mason F. Lord Building CT, Suite 4100, Baltimore, MD 21224;电子邮件:konig@jhmi.edu．
• Theresa Wampler Muskardin医学博士，可以在纽约州纽约4楼333号333号达到333号;电子邮件:theresa.wamplermuskardin@nyulangone.org.．