干扰素治疗狼疮:“1000种不同疾病”的复杂途径

FDA可能批准一种针对狼疮干扰素途径的药物，这是临床医生和研究人员数十年工作的成果。然而，考虑到干扰素和狼疮的复杂性，这一时刻很可能只是一个更长故事的中点。

“谈论干扰素在狼疮中的作用而不涉及到杂草是很困难的，”Timothy B.Niewold医学博士，医学和病理学教授兼纽约大学医学院Colton自体免疫中心主任Judith和Stewart Colton告诉我们Healio风湿病。

其中一个原因是狼疮的多样性，它可以影响关节、皮肤、肾脏、血细胞、大脑、心脏和肺。“狼疮可以是一千种不同的疾病，”Richard A. Furie，医学博士，Northwell Health的风湿病科主任、Hofstra/Northwell的Zucker医学院医学教授在一次采访中说。

另一个问题是总共有三种类型的干扰素，其中1型干扰素由五种亚型组成:α， β， α，和α。关于每种类型和子类型如何在上述所有系统中表现的清晰图景仍然是难以捉摸的。

根据Niewold的说法，所有这些在患者水平上的临床意义是清楚的。“尽管我们知道狼疮中的干扰素特征，但似乎不太可能找到一种对所有人都有效的药物，”他说。

在缺乏这种灵丹妙药的情况下，专家们不得不将就过去几十年里出现的零星进展。1979年和2003年发表的关键研究成果推动了这一领域的发展，但专家们今天仍在与这些成果角力。

“我们想了解1型干扰素在自身免疫、组织损伤、关节损伤和其他相关并发症中的作用，但我甚至不能肯定我们中的任何人都能很好地总结出来。”Mary K. Crow医学博士，特殊外科医院的名誉首席医师，HSS研究所自身免疫和炎症研究项目主任，在一次采访中说。

在这些不利条件下，临床和研究领域终于研制出了anifrolumab(阿斯利康)，一种可以阻断所有1型干扰素的药物。该药在皮肤和关节参数上显示出疗效，因此，可能在不久的将来获得FDA的批准。最近，针对血浆细胞样树突状细胞的策略正在出现，这些细胞是干扰素的重要生产者。

干扰素生物学的这些进展非常及时，因为研究表明，干扰素在COVID-19中发挥着核心作用Healio风湿病学医学总编辑Leonard H. Calabrese, DO，克利夫兰诊所RJ Fasenmyer临床免疫学中心主任。

“我们必须认识到，从生物学上讲，干扰素是对抗病毒感染的一种原始防御，”他说。“COVID-19是一种将感染和免疫反应联系起来的疾病。所以，事实证明，COVID-19发生的很多事情都与干扰素反应有关。”

对干扰素途径的进一步了解可能会改善狼疮患者的生活，提供抗击COVID的关键信息，并为患有其他结缔组织疾病的患者带来希望。Healio风湿病学仔细看看。

干扰素:过去和现在

干扰素治疗狼疮的故事要追溯到1979年NIH专家发表的一篇论文的新英格兰医学杂志。福瑞解释了为什么这篇论文仍然相关。“他们发现70%的活动性狼疮患者的干扰素水平升高，”他说。“这些天我们发现70%的患者都有干扰素的特征。我们已经走了一个完整的循环。”

2003年，Baechler和他的同事发表了一篇论文美国国家科学院学报描述了一种干扰素基因表达特征，这是该领域的又一飞跃。签名暗示HLA II类DRB和DQB等位基因,包括DRB1*1501/DQB1*0602，和DRB1 * 0301 / DQB1 * 0201以及补体级联的早期组件，如C1q和C4。研究人员补充说，有这种特征的患者可能会经历更严重的疾病，涉及肾脏、造血细胞和/或中枢神经系统。他们得出结论，这些信息可能有助于临床医生以更有针对性的方式治疗这些患者。

富里说:“大约20年前产生的一个紧迫的临床问题是，抑制干扰素途径是否可以减少狼疮的疾病活动。”

回答这个问题并不容易。据Furie报道，Genentech开发了rontalizumab，但在2期试验中失败了，而MedImmune开发了sifalimumab，目前已在2期试验中获得成功。他说:“缺点可能是，每一种药物只与干扰素结合，而让所有其他1型亚型通过1型受体(即干扰素受体或IFNAR)发出信号。”

克罗补充道：“有一种感觉，干扰素是一个很好的治疗靶点。”。“但是那些早期失败的尝试并没有考虑到1型干扰素是由一个完整的干扰素家族组成的。”

下一步是攻击受体并阻断1型干扰素的所有五种亚型。“这就是anifrolumab的功能，”Furie说。“如果抑制1型受体，就会得到更强的干扰素抑制。”

研究人员在郁金香研究中探索了这种方法。这些结果证明了专家们在分析干扰素在狼疮中的作用和设计成功的临床试验方面所做的努力。

踮着脚尖穿过郁金香

3期郁金香-1试验，由Furie及其同事于柳叶刀风湿病学,纳入来自18个国家的457例患者，随机分配anfrolumab 300 mg (n=180)、anfrolumab 150 mg (n=93)或安慰剂(n=184)。

主要终点结果显示，根据系统性红斑狼疮反应指数-4 (SRI-4)评估，anifrolumab 300mg剂量与安慰剂之间没有差异。然而，研究人员指出，anifrolumab与关键的次要参数的改善有关，包括减少口服皮质类固醇的使用，红斑狼疮皮肤疾病区域和严重指数(CLASI)反应和不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)基础的复合狼疮评估(BICLA)反应。

他们写道:“我们的结果表明，anifrolumab可能有潜力为接受标准治疗的活动期SLE患者提供治疗选择。”

乌鸦说，研究未能达到其主要终点是狼疮课程的标准。她说：“临床试验设计和临床结果测量一直非常具有挑战性，导致了许多狼疮试验的失败。”。

参与郁金香项目的专家们毫不气馁地向前迈进。在第3阶段郁金香-2试验中，发表于的新英格兰医学杂志，Morand和他的同事使用turlip -1 BICLA反应第52周的次要终点作为主要终点。该研究包括180名接受anfrolumab治疗的患者和182名接受安慰剂治疗的患者。结果显示，根据新定义的主要终点评估，主动治疗组比安慰剂有显著改善(P=措施)。

SLE的2期研究结果非常可靠，因此3期项目保留类似的研究设计和终点是很自然的。然而，TULIP-1并未达到主要终点SRI，但BICLA结果显示anifrolumab优于安慰剂。在解盲前，将TULIP-2的端点从SRI修饰为BICLA。TULIP-2不仅使用BICLA作为主要终点，而且使用原始终点SRI也获得了成功。“这样的结果表明狼疮临床试验是多么变幻无常和不可预测，”Furie说。

富里说，郁金香项目为这一领域迈出了“相当大的一步”。“一是它证明了一个生物学概念。另一个原因是，我们已经在狼疮的靶向治疗中显示出了积极的结果。”

对Furie来说，另一个关键的结论是，“CLASI是有效的，但我们的全球疾病和关节炎测量方法需要改进。”与此同时，治疗狼疮的医生们正期待着anifrolumab的批准，以及它所代表的新的治疗选择。“狼疮药物的开发是一条漫长的隧道，”Furie说。“但光明已经开始照耀。这对我们的狼疮患者来说意味着更好的结果。”

尽管肌肉骨骼的结果存在缺陷，克劳还是很乐观。她说:“anifrolumab有望在明年获得FDA的批准，这是非常令人欣慰的。”

在更广泛的层面上，Crow呼吁研究界仔细检查郁金香的发现，并继续完善临床试验终点。“你可以采取不同的方法，”她说。“一种是只看皮肤，另一种是在给定的临床试验中只看关节。”

据克劳说，目前流行的观点是将皮肤和关节参数纳入单一研究中。这是否会产生更清晰、无可辩驳的结果，还有待观察。当anifrolumab在临床上得到更广泛的应用时，其效果如何还有待观察。“它在狼疮治疗中会扮演什么角色?”我认为我们还不能真正回答这个问题。”“狼疮是一种极其复杂的疾病，随着时间的推移，它会激活免疫系统，产生许多抗体，产生不同的细胞因子和其他反应。综合所有的研究，目前还不清楚阻断干扰素途径是否足以控制这种疾病。”

考虑到这一点，研究界一直在继续推动新的途径来攻击这一途径。

针对浆细胞样树突状细胞

在美国的一项重要研究中临床研究杂志，Furie和同事研究了BIIB059，这是一种人源化单克隆抗体，“它能结合血液DC抗原2 (BDCA2)，一种[浆细胞样树突状细胞]特异性受体，在结扎时抑制IFN-I和其他炎症介质的产生。”

这项随机、双盲、安慰剂对照试验包括12名SLE患者和54名对照组。结果表明，单剂量BIIB059具有良好的安全性和药代动力学特征，bdn2可在浆细胞样树突状细胞内化。研究人员称，这反过来又与循环中的BIIB059水平相关，并导致“强大的目标参与和生物活性”。他们补充说，这种方法可能对有SLE皮肤表现的患者特别有益。

Crow说：“浆细胞样树突状细胞是干扰素最强大的产生者。”。她指出，血液中的这些细胞“数量很少”，但当它们受到刺激时，可以“大量”产生干扰素。

包括Crow在内的许多专家认为，抑制浆细胞样树突状细胞的方法最终可能比anifrolumab的机制更有效。她说：“阿尼呋单抗阻断了1型干扰素的作用，但驱动干扰素产生的物质仍然完好无损。”。“因此，如果你向上游移动，你不仅会阻止它正在做的事情，还会阻止它的生产。这可能至少会产生同样的效果，但目前这只是一种推测。”

研究人员更有效地探索这些治疗选择的一种方法是使用生物标记物来更清楚地定义狼疮疾病的活动。

改进生物标志物

尽管风湿病学领域的许多专家认为，改良的生物标记物将全面改善治疗效果，但Niewold遗憾地表示，狼疮的生物标记物“并不是很好”。他补充说，作为一种预测工具，干扰素标记并没有达到预期。他说:“考虑到生物标志物，干扰素的测量既过于宽泛又过于笼统。”

据Niewold说，另一个问题是，在狼疮的特征中，干扰素的类型被激活，以及它们是如何被激活的还不确定。“很难判断信号是1型还是2型，我们还没能解决这个问题，”他说。

2型干扰素在狼疮特征中的存在“可能会把我们引入歧途，”Niewold补充道。“这组抗病毒基因可能因为另一个原因而被激活。”

这意味着研究界前面的路很艰难。“如果我们真的想要得到一种有效的生物标记物，我们可能需要深入到这种程度的细节，”Niewold说。

据Niewold说，这也将是临床挑战。他说:“不做费力的化验就很难检测到循环细胞因子。”

虽然这些努力都不容易，但尼沃德相信这些努力是值得的。“这可能导致更多的靶点和更多的治疗，”他说，并指出toll样受体和先天免疫受体是潜在的探索途径，可能是澄清狼疮生物标志物的努力的结果。

随着研究人员深入挖掘干扰素与狼疮的联系，以寻找生物标志物和其他相关信息，他们可能会从一个意想不到的地方获得帮助:COVID-19。

链接到COVID-19

卡拉布雷斯说，当谈到干扰素与covid -19的联系时，风湿病学界需要考虑两个关键问题。一个是干扰素与COVID-19的关联可以告诉风湿病学家关于狼疮的什么信息，另一个是干扰素与狼疮的关联可以说明关于COVID-19的什么信息。

卡拉布雷斯说:“这个故事有两个主要章节。“首先，在过去几个月里，许多组织已经证明，许多感染COVID-19并经历严重疾病过程的人缺乏干扰素反应。总的来说，病毒已经开发出了针对干扰素反应的复杂防御机制，COVID-19在这方面做得非常好。”

卡拉布雷斯认为，考虑到干扰素在防御病毒感染方面的作用，这“在进化上很有意义”。

第二章是由Bastard和他的同事在《科学这表明，在最终住进ICU或死于感染的晚期COVID-19患者中，约13%产生干扰素自身抗体。“这令人印象深刻，因为这种自然发生的自身抗体在健康个体中极为罕见。”

他指出，另一方面，狼疮的情况则大不相同。“多年来…我们已经知道，大量狼疮患者产生了具有中和能力的抗干扰素抗体，”卡拉布雷斯说。“这为风湿病学以及干扰素在狼疮和COVID-19中的作用打开了潘多拉盒子。”

鉴于干扰素反应在抗击COVID-19等病毒中“至关重要”，卡拉布雷斯提出了一个问题，即如果患者感染了anifrolumab和其他干扰素缓解疗法，他们将如何生存。“这需要仔细检查，”他说。

下一个问题是考虑具有抗干扰素抗体的狼疮患者，以及这些患者是否因COVID-19改变了病程。“这还没有经过系统的研究，但在没有合并症的情况下，对一般狼疮患者的小型研究的初步数据似乎表现得相对较好。然而，迫切需要更大规模、更有力的研究。

风湿病研究团体需要考虑的是，一些患有严重症状的COVID-19患者表现出延迟的干扰素应答。卡拉布雷斯指出，干扰素产生的时间不恰当或过多会导致新冠病毒-19的过度炎症。“当你第一次感染新冠病毒时，你需要一个强有力的干扰素反应，在第一周，”他说。“实验上，我们知道，如果干扰素反应延迟，它倾向于跟踪出现炎症和病毒学控制不佳的患者。”

然而，这是一个复杂的生物学问题，因为1型干扰素只是在COVID-19高炎症期发现的许多细胞因子中的一种，与其他介质一起升高，包括TNF、IL-6、CKCL10和γ干扰素。“到目前为止，有证据表明，最初的反应和防御，然后病毒载量决定了COVID的发展，”Niewold说。“但我们仍然需要回答干扰素在以后的COVID中是否重要或有多重要的问题。”

卡拉布雷斯强调，以“综合方式”解决所有这些因素，不仅对理解干扰素在COVID中的作用，而且对狼疮和其他风湿性疾病的作用至关重要。“当我们将拼图碎片拼在一起时，COVID拼图将对解开狼疮具有巨大的价值。”

卡拉布雷斯说，尽管如此，测量干扰素或干扰素抗体仍然不是COVID患者的常规护理的一部分。他说:“我们必须非常小心，特别是当我们讨论可能使用未筛查的康复期血浆作为治疗方法时。”他指出，给COVID患者服用康复期血浆可能含有抗干扰素抗体，可能会产生严重后果。

卡拉布雷斯指出，考虑到anifrolumab的抗炎特性和安全性，其在高炎性COVID-19中的潜在效用并非不合理。他说:“在COVID-19中，干扰素可能发挥治疗作用，也可能是罪魁祸首，这取决于患者何时接受治疗。”“与许多其他生物系统一样，对COVID-19中的干扰素生物学的研究可能会对自身免疫性疾病患者产生许多积极的副产品。”

《超越狼疮，进入未来》

各种类型的风湿病学家都在观察anfrolumab和其他干扰素治疗狼疮的效果。“有相当多的证据表明，这整个细胞因子家族与硬皮病、皮肌炎、干燥综合征和其他结缔组织疾病有潜在的相关性，”Crow说。

如果anifrolumab获得FDA批准，Niewold相信它将在这些和其他条件下使用。他说:“考虑干扰素治疗这些疾病是值得的。”“在风湿病学中，标签外使用并不罕见，但在临床试验之外使用时，当然存在后勤障碍。但用这种方法收集经验还是有好处的。”

但据克罗说，这并不是唯一的方法。她说:“我们必须研究干扰素的驱动因素和诱导因素，以及它与之结合的受体、下游的信号通路，我们必须研究这些信号通路打开了什么。”

除了靶向浆细胞样树突状细胞外，Crow认为狼疮专家可以借鉴其他风湿病的经验，确定janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活因子（STAT）途径是否能取得成果。“JAK-1和[酪氨酸激酶-2]也可能是相关分子，”她说。

Niewold强调了这一点。他说:“在类风湿性关节炎中，激酶抑制达到了最佳状态。”“在短期内，这可能在狼疮中实现。”

与此同时，治疗狼疮的医生们正期待着anifrolumab的批准，以及它所代表的新的治疗选择。“这是一条很长的隧道，”富里说。“任何进步都是好的进步。”

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• 等。NEJM。2019年,doi: 10.1056 / NEJMoa1912196。

• 更多信息:
• Leonard A.Calabrese，请，可致电9500 Euclid Ave.， Cleveland, Ohio, 44195;电子邮件:calabrl@ccf.org．
• Mary K. Crow医学博士，可在535 E 70 St, New York, NY 10021到达;电子邮件:hickenbottomt@hss.edu．
• Richard A. Furie，医学博士，可以在北方大道865号找到。， 302套房，Great Neck, NY 11021;电子邮件:rfurie@northwell.edu．
• Timothy B.Niewold医学博士，地址:435 East 30 St, 5楼;纽约，NY 10016;电子邮件:timothy.niewold@nyulangone.org．