Methotrexate Mabristay：ACR指南重申旧DMARD在RA治疗中的“锚药”

最大限度地提高甲氨蝶呤的疾病缓解益处是美国风湿病学会2021年类风湿性关节炎指南的核心原则之一。

也有强烈建议尽量减少糖皮质激素的使用，针对性治疗和使用抗病毒药物来预防某些类风湿性关节炎人群的感染。有条件的建议涵盖了广泛的主题，从与二线和三线治疗有关的决定，到与充血性心力衰竭和肺部疾病等共病患者的决定。

有包括总的文件中44项建议。那些七强的建议，​​而其余37是有条件的。

“强有力的建议仅限于那些数据可靠和/或临床实践已经相当根深蒂固的临床问题或决策，”乔安康，MD，风湿病的纽约长老会医院/哥伦比亚大学医学中心的事业部，并在哥伦比亚大学医学院医学教授主任，在接受采访时说。“然而，许多准则最终条件，因为证据是各地的许多治疗问题，并决定脆弱。”

也就是说，现在的证据比2015年的证据要有力得多，当时最新的ACR RA指南发表了Bryant R. England，医学博士，内布拉斯加-西爱荷华州医疗保健系统的退伍军人事务部，以及奥马哈的内布拉斯加大学医学中心。“例如，在2015年，我们没有任何关于甲氨蝶呤的建议，”他说。

目前的文件还包含了更多关于使用生物制剂和其他靶向合成疾病修饰抗风湿药物的信息。据开发团队的成员England说，了解自上次迭代以来治疗模式的变化对为患者提供最好和最新的护理至关重要。

“治疗指南对于建立基于现有证据的最佳实践很重要，”Bathon补充说。“重要的是，医生继续考虑每个患者的需求和愿望，并在每个治疗决策点与每个患者共同做出决定。”

的ACR指导原则和那些通过在EULAR出版2020之间的差异有关的各种治疗方法的临床医生可以采用也可以是指导性的。值得注意的是，然而，这两个组织主要是对齐，有分歧的一些小点的除外。

如果ACR论文的作者还有其他重要的信息，那就是该指南是用严格的方法论制定的。这将为全国的风湿病学家提供信心，证明该文件将为临床决策提供有用的、基于证据的资源。

指南开发

制定指南的过程遵循了已成为标准协议的内容。一个核心领导团队监督项目从开始到完成，并监督一个文献审查小组、一个投票小组、一个10名患者小组和一个具有该过程各个方面背景的专家小组的进展。

一开始，编写了81个人口-干预-比较者-结果(PICO)问题。然后，开发团队创建了一个项目计划，由公众审查。一旦这个过程完成，就开始深入研究文献。这导致了大约2.3万篇文章的识别，最终缩小到133项研究。英格兰在2020年ACR会聚会上表示:“这些数据至少与一个临床相关问题有关。”

然而，正如巴顿所指出的，对于团队希望解决的许多问题，缺乏足够的证据。“41%的临床相关PICO问题没有证据，”英格兰说。

因此，除了同行评议的证据外，临床专业知识和经验也被纳入建议中。如果有一个领域所有这些因素都是最有力的，那就是关于甲氨蝶呤的证据。

“锚药物”

“ACR 2021年对类风湿性关节炎的治疗建议继续加强甲氨蝶呤作为中高疾病活动度患者的锚定药物，”斯坦利·科恩，MD，德克萨斯大学西南医学院内科临床教授、大都会临床研究中心医学联合主任告诉Healio风湿病学。

2021年的迭代包括三个关于MTX的强烈建议。一是推荐用于DMARD-naïve中至高疾病活动度患者，而不是羟氯喹或磺胺吡啶;第二，对于DMARD-naïve中至高疾病活动性患者，MTX单药治疗优于生物DMARD或靶向合成DMARD单药治疗;第三，对于中到高疾病活动性的未使用DMARD的患者，MTX单药治疗优于MTX加非tnf抑制剂生物制剂或靶向合成DMARD。

“基本主题是强力推动才去到其他的DMARDs使用MTX，”Liana frankel，医学博士，公共卫生硕士，伯克郡医疗中心病人中心人口健康研究主任、耶鲁大学医学兼职教授在一次采访中说。弗伦克尔是推荐文件的主要作者。

据Bathon表示，开发团队有充分的理由专注于MTX。“这项建议在很大程度上反映了MTX的广泛数量的临床试验数据，支持其安全性和功效，给药灵活性和相对较低的成本，作为新诊断的RA中的第一线DMARD，”她说。

英格兰提出了甲氨蝶呤的剂量问题。他说:“我们希望供应商的目标是让患者在最初4到6周的治疗中每周至少服用15毫克。”“我们不希望人们一开始每周摄入7.5毫克，然后需要3、4或6个月才能达到15毫克。”

展望深入到文档中，作者还规定，口服MTX是有条件最好皮下注射。但是，如果患者不能耐受口服版本，分割与一个皮下注射或增加叶酸剂量有条件地推荐在切换到新的DMARD。

“一个重大的新事情是，我们在这个指导方针中对MTX的管理提出了建议，”England说。“这真的是基于我们的锚定药物没有得到最佳使用的认识。当你最终改变治疗方法或改用其他药物时，你可能会错过甲氨蝶呤的一些好处。”

虽然患者通常更喜欢口服配方，但患者面板有利于这一建议，一项重要原因。“他们倾向于理解在让开关到别的东西之前充分利用MTX的原因，”英格兰说。此外，患者理解，如果它们转向其他药物，则它们可能不必经历注射。

如果患者患有别人的意识，那就是长期类固醇使用可以导致许多不良并发症。

节约的类固醇

证据足够健壮的建议开始的传统合成DMARD没有长期糖皮质激素——定义为至少3个月的时间,现在是强烈优于传统的合成的起始与长期糖皮质激素DMARD DMARD-naive moderate-to-high疾病患者活动。

对于frenkel来说，“改变默认的”强的松是指南开发团队的首要考虑，并有条件地建议患者增加或改用dmard，以保持目标。她在2020年ACR会聚会上的演讲中说:“我们想从糖皮质激素的另一个方向推进。”

该建议是基于与长期糖皮质激素相关的毒性的累积证据。“众所周知，即使通常被规定为桥接治疗，许多RA患者仍然超过糖皮质激素比最初预期的长度长得多，”Fraenkel说。

科恩将此建议提交到更广泛的背景下。他说：“与最近的欧洲RA建议相比，该小组强烈推荐避免短期和长期糖皮质激素，”他说。“虽然崇高的目标和优选的方法，在临床中，通常需要短期使用糖皮质激素，直到DMARDS有效。利用治疗目标来管理患者的早期侵略性治疗仍然是一个强有力的建议。“

对Bathon来说，不使用类固醇的决定是ACR和EULAR支持的方法之间的“适度差异”。她说:“欧洲ular的建议是，在开始或改变传统的合成dmard时，应考虑短期使用糖皮质激素，但应在临床可行的情况下尽快减少使用。”相反，ACR指南建议切换或添加dmard，以避免添加或持续使用糖皮质激素。两组研究人员都认识到糖皮质激素的长期毒性，并建议不要长期使用。”

许多临床医生，包括英国，承认两方面的效用和糖皮质激素的危险。“我们知道他们是有效降低RA症状和后遗症，”他说。“但是，当然，我们也很清楚自己的长期毒性的。”

英格兰解释了为什么甚至短期类固醇使用可能是危险的另一个原因。“类固醇通常是因为只在短期内使用的意图，但经常难以一旦启动他们的患者，”他说。“这就是为什么ACR消息是糖皮质激素不应系统地用于所有患者，而是关注最佳DMARD治疗。”

长期以来，风湿病学家一直依赖类固醇来控制耀斑，并填补这一空白，直到有不同的作用机制的治疗起作用。因此，有些人可能会发现很难达到治疗目标。考虑到这一点，指导方针开发团队仔细研究了从目标到目标的方法。

“糖果到目标”的黄金时间到了

请客到目标的做法，强烈建议在平时照顾谁没有与生物治疗过或有针对性的合成DMARDs的患者。

科恩说:“小组继续确认治疗到目标模型。”他指出，尽管对dmard的推荐力度很大，但由于数据缺乏，对生物制剂的推荐是有条件的。

Bathon说:“治疗到目标的方法包括在每次患者就诊时对疾病活动进行正式量化，如果没有达到缓解或低疾病活动的目标，就要求改变DMARD治疗。”“这一建议对于DMARD-naïve的患者非常有效，因为早期控制疾病活动可以限制关节损伤，并可能减少其他长期后遗症，如骨质疏松和心血管疾病。”

根据Bathon的说法，与常规护理相比，针对目标治疗只在有条件的情况下推荐给那些由于各种原因导致一个或多个dmard失败的患者。她认为，这些原因可能包括“缺乏数据，剩余的DMARD选择较少，以及非炎症性疼痛对该患者群体疾病活动评分的潜在贡献。”

该面板还涉及不完全反应的常规合成DMARD。对于这些患者，对生物有条件的建议或针对合成的DMARDs过所谓的“三联疗法” - 同时提供MTX，羟氯喹和柳氮磺胺吡啶 - 由于更快速的和潜在的持续的反应。

科恩说:“他们确实承认，靶向合成dmard在心血管疾病高风险患者中的安全性问题，这可能会限制这类药物在传统合成dmard之后的应用。”

根据英国的说法，远离三联疗法是2015年和2021年文件的一个关键区别。他指出，这种有条件推荐的原因很大程度上是由患者小组驱动的。他说:“如果患者明白仅仅服用甲氨蝶呤并不能达到预期效果，他们希望得到更快的反应。”“虽然这两种治疗策略都非常有效，但生物/靶向合成DMARD可能会更快实现这一目标。”

根据Fraenkel的说法，该小组发现决定远离三重治疗方法远离三重治疗方法“困难”并审议它。“最终，认识到在没有达到MTX的患者的患者中，与生物学的迅速发作相比，患者延迟出现的行动延迟发生的患者是一种强烈的影响因素，”她说。“与生物制剂相比，提出了较低的三重治疗耐受性的额外研究数量也影响了小组的审议。”

用于生物或靶向合成DMARD超过三联疗法则优先级ACR和EULAR建议之间的另一个差，根据BATHON。“应该注意的是，在患者预后不良的指引，EULAR准则与ACR准则一致的，”她说。

England补充说，同样需要注意的是，该建议是有条件的，因为有证据表明，无论是基于生物学的方案还是三联疗法，最终都能让患者在一段时间后到达相同的位置。他说:“专家组还对三联疗法的持久性和实施能力表示担忧。”

随着临床医生开始在临床实践中定期应用这些治疗模式，越来越多的患者可能会发现自己处于缓解状态。这将带来下一个决定:何时或是否减少用药。

锥形和减少剂量

如果这份文件还有一个更宽泛的主题，那就是逐渐减少用药。虽然有条件地建议继续使用当前剂量的所有dmard，但有条件地建议减少剂量，而不是逐渐停用。此外，有条件地建议逐步停止治疗，而不是突然停止治疗。

逐渐变细，因此建议，应该只在谁一直在目标超过6个月的患者可以考虑。

Fraenkel说:“根据迄今为止的数据，与继续服用dmard的患者相比，逐步服药的患者有较高的复发或发作率，指南建议继续用药，而不是逐渐减少用药。”“然而，该小组认识到，对许多患者来说，尽量减少药物的使用是重要的，特别是在长期内。”

正是考虑到这一点是弗兰克尔强调，只要有可能，偏好是继续用药。“下一个最好的将是减少剂量或增加剂量的DMARD之间的间隔，只有当患者强烈倾向于停止用药，知道火炬的风险增加应DMARD治疗停止，”她说。

“现在已经发表了几项研究，表明逐渐减少和/或停止疾病修饰的RA药物与耀斑有关，”Bathon表示。“这可能并不完全令人惊讶，因为我们认为RA作为慢性疾病，没有发现治愈。然而，如果患者在锥度之前患者处于缓解或低疾病活动的持续状态，则斑点可能更频繁地发生或以更延迟的方式发生的研究存在建议。“

锥形的主体是ACR和EULAR准则之间的“适度的不一致”的另一区域，根据BATHON。该EULAR指南建议逐渐变细和第一中断糖皮质激素，其次是有针对性的DMARD，其次是MTX或其它传统合成DMARD，她说。“减量是在低疾病活动或缓解在每一步被持续队伍”。

在ACR文件中，建议MTX首先逐渐变细，而不是目标DMARD。“理由是，在对MTX的反应不足之后通常添加目标DMARD，”Bathon表示。“因此，如果目标DMARD继续作为单一疗法，则更有可能持续缓解。”

额外关注

除了解决与疾病活动和缓解有关的问题，作者还回顾了有关共病和其他相关因素的数据。最后两项强有力的建议反映了这一点。

其中一个目的规定，现在强烈推荐预防性抗病毒治疗，以频繁监测单独的病毒载荷和肝酶，用于引发乙型肝炎核心抗体的患者，无论乙型肝炎表面抗原状态如何。在其他推荐中，对于发起乙型肝炎核心抗体阳性和乙型肝炎表面抗原阳性的任何生物学或靶向合成DMARD的患者，强烈推荐预防性抗病毒治疗。

“这些指南与谁照顾肝病患者其他社会一致的，”弗兰克尔说。

特殊人群，包括患有肺部疾病，心脏衰竭，淋巴增生性疾病，非酒精性脂肪活疾病，无感染非结核或结核分枝杆菌肺病持续低丙球蛋白血症的进一步指导都可以在建议中找到。

科恩说:“尽管证据有限，而且由于数据缺乏，这些建议通常是有条件的，不强的，但专家小组在这些和其他共病临床情况下提出的建议应该受到赞扬。”

根据英格兰的说法，如果指南委员会还有其他考虑的话，那就是成本问题。他说:“我们希望病人能够根据医生的决定而不是保险公司的决定来获得他们需要的药物。”虽然成本肯定是一些药物的一个因素，但ACR指南的权重应该是有用的，以保持这些药物在保险供应商的处方。

正是由于这个原因，科恩认为，人们可以迅速而普遍地接受这些建议。“我的感觉是，医生们都在听文献，”他说。

也就是说，文献仍在不断发展，专家们已经为ACR RA指南的下一个迭代完成了他们的工作。Bathon说:“在2021年ACR建议中，虽然没有直接讨论，但也提到了靶向合成dmard，即janus激酶(JAK)抑制剂的潜在毒性。”“在制定这些2021年指南时出现的数据表明，与其他dmard相比，JAK抑制剂与血栓风险增加有关，但没有最终证明。”

虽然一些数据表明，JAK抑制剂单药治疗早期RA可能比MTX单药治疗更有效，但根据Bathon的说法，对凝血的担忧排除了对一种药物类别的明确推荐。此外，FDA尚未批准JAK抑制剂作为DMARD-naïve类风湿性关节炎患者的一线治疗药物。”

当然，医生会利用这些药物的更多数据变得可用。在此期间，风湿病可以肯定的是，2021 ACR RA准则代表的最佳知识迄今为止积累，根据科恩。“总体来说，建议适当地反映自2015年建议使用较新的临床试验数据，”他说。

• 参考:
• 等。地球护理和Res。2021; DOI：10.1002 / acr.24596。

• 想要查询更多的信息：
• 乔安康，MD，可以在161华盛顿堡大道，2楼，NY，NY 10032到达;电子邮件：jmb2311@cumc.columbia.edu。
• 斯坦利·科恩，MD，可达8144核桃山LN，套房800，达拉斯，TX 75231;电子邮件：arthdoc@aol.com。
• Bryant R. England，医学博士，可致电986270内布拉斯加州医疗中心，奥马哈，东北68198;电子邮件：bryant.england@unmc.edu。
• Liana frankel，医学博士，公共卫生硕士，可致电725 North St, pittsburgh, MA 01202;电子邮件：liana.fraenkel@yale.edu。