fda首次批准用于多发性骨髓瘤的CAR - t细胞疗法被誉为“游戏规则改变者”

专家表示，尽管花了比预期稍长的时间，但FDA首次批准了一种治疗晚期多发性骨髓瘤的嵌合抗原受体t细胞疗法，这将对临床实践产生重大影响。

“从大局来看，我认为这项技术是游戏规则的改变者，”Brian gm Durie，医学博士，国际骨髓瘤基金会董事会主席、国际骨髓瘤工作组科学主任以及Cedars-Sinai医学中心多发性骨髓瘤专家告诉Healio。“我们第一次看到一种强大的免疫技术对骨髓瘤产生巨大的影响，即使是在复发或难治性疾病患者中。在某种程度上，这可能会引导我们找到治疗方法，或者给我们一些线索，引导我们朝那个方向前进。”

在最初延迟和审查修订后的生物制品许可证申请美国食品药品监督管理局(FDA)上个月加速批准了idecabtagene vicleucel (Abecma;百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb, bluebird bio) - b细胞成熟抗原(BCMA)定向，基因修饰，自体CAR - t细胞疗法-用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

该疗法的适应症也称为idecel，适用于之前至少接受过四种治疗的患者，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗cd38单克隆抗体。

该药物是首个获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的CAR - t细胞疗法。这也是FDA首次批准靶向BCMA的CAR - t细胞疗法;所有之前批准的CAR - T细胞都靶向CD19，这是一种通常存在于b细胞恶性肿瘤表面的蛋白质。

疗效和安全性数据

FDA批准idecel是基于关键的第二阶段karma试验的数据，其中包括128例患者(中位年龄61岁;范围，33-78)复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受idel -cel三种剂量水平中的一种:150 × 10⁶CAR - T细胞，300 × 10⁶CAR - T细胞或450 × 10⁶汽车的T细胞。

结果于今年早些时候公布新英格兰医学杂志73% (95% CI, 66-81)的患者对治疗有反应，33% (95% CI, 19-38)达到完全或严格的完全缓解。26%的患者达到最低残留疾病阴性状态，包括79%完全缓解或更好的患者。

中位无进展生存期为8.8个月(95% CI, 5.6-11.6)，中位OS为19.4个月(95% CI, 18.2至不可估计)，12个月OS率为78%。

爱德赛公司获得批准的重要性怎么强调都不为过Nikhil C. Munshi医学博士，Dana-Farber癌症研究所Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心基础及相关科学主任，哈佛大学医学院医学教授。

KarMMa试验的主要研究人员之一Munshi告诉Healio说:“这非常重要，因为即使在疾病晚期，这种治疗也具有令人难以置信的有效性。”“它提供全面反应和持续反应的能力是如此令人难以置信，目前该领域的任何治疗手段都无法达到这种活动水平。”

Durie同意这一观点，并表示idec -cel治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的有效率超过了最近批准的其他治疗方法。

“这些药物的反应率在20%到30%之间，并获得了FDA的批准，”他说。“[对于idecel]，在这种情况下，我们有超过70%的反应率，所以与我们所经历的更传统的治疗选择相比，这显然是一个更好的选择。”

Munshi指出，大多数接受idec -cel治疗的患者耐受良好，在karma研究中，严重(3级或以上)治疗相关不良事件发生率较低。他说，与idec -cel相关的治疗相关毒性“相当可控”。

KarMMa试验的安全性结果显示，84%使用idel -cel治疗的患者出现了某种形式的细胞因子释放综合征(CRS)，其中5%的患者CRS为3级或更高。研究中的一位患者死于与CRS相关的并发症。

据报道，18%接受idel -cel治疗的患者出现神经毒性，其中3%发生3级神经毒性相关不良事件。

试验中有5名患者(4%)经历了噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)/巨噬细胞激活综合征(MAS)，这是一种与过度免疫激活相关的CAR - t细胞治疗的潜在副作用。

安全性结果显示，与目前批准的cd19靶向治疗相比，bma靶向CAR - t细胞治疗可能具有更低的高毒性李·格林伯格博士,白血病和淋巴瘤协会的首席科学官。这为进一步研究idecel的潜在门诊用药打开了大门，这将使患者和医疗保健系统受益。

他说:“一旦病人不得不住院，这通常意味着与这种疾病相关的管理成本会更高。”“如果他们不需要住院，或者长时间住院，那么成本就会降低。”

格林伯格说，与低CRS发生率或神经毒性相关的CAR - t细胞疗法可以作为门诊治疗的候选者。

他补充说:“然而，如果他们被当作门诊病人治疗，最终被送回家，那么他们就必须被非常仔细地观察，并在设施附近治疗，以防他们出现可能导致严重安全问题的症状。”

临床影响

格林伯格说，idecel的批准将产生“重大影响，就像大多数CAR - t细胞疗法一样。”

他相信idecel将与其他骨髓瘤治疗方法结合，以提供长期的疾病控制和最终的长期生存。

Greenberger说，在超过19个月的OS率下，idel -cel -结合额外的治疗-可以使患者受益，即使他们在bcma靶向CAR -t细胞治疗后出现疾病复发。

Durie说，这种潜力在临床医生和患者中都引起了兴奋。

Durie说:“我认为，病人群体对此有很大的兴趣。“患者希望获得这种治疗。”

Durie说，他预计像idecel这样的细胞疗法将进入某些患者的早期治疗。他强调了正在进行的针对新诊断的高危多发性骨髓瘤患者的KarMMa-4研究作为一个例子。

Durie说:“我相信，如果在病程早期使用idecel，可能会有更长的缓解期。”“我们很难确定一个人何时被治愈，但早期治疗可以带来更长的缓解。”

Greenberger说，随着更多bma指导的CAR - t细胞疗法的开发，idecel的批准标志着一个时期的开始，在这个时期，临床医生可以为患者提供一种具有优越的疾病控制的治疗，减少骨髓瘤的继发症状，包括骨骼和肾脏损害。

“如果我们能用这些疗法更早地治疗这些患者，那么我们将会看到更好的结果，”他告诉Healio。“对于多发性骨髓瘤患者来说，这是一个非常乐观的时期。”

Munshi说，idecel的批准是“朝着正确方向迈出的第一步”，希望这只是多发性骨髓瘤患者的众多举措之一。

Munshi说:“我非常兴奋，这一选择将成为可能。”他补充说，尽管越来越多的药物被批准用于治疗多发性骨髓瘤，但对于晚期疾病患者的治疗在数量和持久性上仍然有限。

他说:“这为医生提供了一个选择，在第二次和第三次复发后，这是有效的，持续时间足够长，有意义。”“这种疗法给这些患者带来了很大的希望。”

参考:

孟希等。英国医学杂志．2021年,doi: 10.1056 / NEJMoa2024850。

更多信息:

布莱恩通用Durie医学博士,可通过bdurie@myeloma.org联系。

李·格林伯格博士可通过lee.greenberger@lls.org联系。

Nikhil C. Munshi医学博士，可通过nikhil_munshi@dfci.harvard.edu联系。